高分子微泡造影剂的研制及新西兰兔超声造影研究

摘要

目的：制备新型高分子微泡造影剂，考察其物理性质及安全性，探讨其在不同条件下兔超声造影时间-强度曲线（TIC）参数的变化，并进一步与SonoVue对比，比较两者的体外稳定性及兔超声造影效果。
　　方法：
　　1.采用单乳化法制备包裹全氟戊烷的两嵌段聚合物（mPEG-PLLA）微泡造影剂，显微镜下观察微泡表面形态、粒径大小及分布，细胞计数板测定微泡密度；以10倍普通剂量的微泡静脉注射，观察兔毒性反应，初步评价高分子微泡造影剂的安全性。
　　2.静脉团注造影剂，分别比较不同剂量6.0×107、3.0×107、1.5×107、0.75×107微泡/kg，不同推注速度0.6、0.2、0.12ml/sec，不同超声频率8.0、5.5、3.0MHz，不同机械指数0.04、0.08、0.16、0.31，ROI不同取样部位，新西兰大白兔肾脏时间参数(始增时间AT、达峰时间TP、平均渡越时间MTT)、曲率SLP、峰值强度PI、第一峰值强度与第二峰值强度比值（FPI/SPI）及曲线下面积AUC的变化。
　　3.比较高分子微泡造影剂与SonoVue在体外随时间延长微泡形态及数量变化情况；静脉团注造影剂，比较两种造影剂兔肝和兔肾造影的AT、TP、MTT、PI、AUC等的差异。
　　结果：
　　1．采用单乳化法制备的高分子微泡造影剂呈圆球形，分散良好，表面光滑透亮，大小较均匀，平均粒径（3.7±0.9）μm，微泡数量为2.0×109/ml；以10倍普通剂量的微泡静脉注射后观察新西兰大白兔的毒性反应，结果新西兰大白兔均活动如常，未见明显毒性反应及体重减轻。
　　2．随着超声造影剂静脉推注速度减慢，AT逐渐增大，TP随剂量增大或频率降低而缩短，MTT随着频率降低和机械指数的增大具有逐渐缩短的趋势，PI、AUC随剂量增大、频率降低、机械指数增大而增大,但在MI 为0.31时，AUC明显下降。STP、DBP在MI为0.04、0.08、0.16时无明显变化，在MI为0.31时明显缩短（P<0.05），SLP受各造影条件影响最大，感兴趣区不同取样部位（肾皮质上、中、下部）超声造影参数变化差异无统计学意义（P>0.05）。
　　3．高分子微泡造影剂体外稳定性明显高于SonoVue。SonoVue放置1h后，微泡数量降低为初始微泡数量的50.8%，24h后仅为10%；而高分子微泡造影剂数量降低幅度显著低于SonoVue，1h后为96.3%，24h后为76.3%。高分子微泡兔肾造影TP及MTT明显长于SonoVue（P分别为0.001,0.000），AUC明显大于SonoVue（P为0.040），而两者AT及PI差别没有统计学意义(P分别为0.053，0.187)；兔肝造影MTT明显大于SonoVue（P为0.020），TP大于SonoVue但差异没有统计学意义（P为0.075），PI、AUC明显大于SonoVue（P分别为0.021，0.040），而两者的AT比较差别没有统计学意义（P为0.968）。
　　结论：两嵌段聚合物高分子微泡造影剂粒径适宜，体外稳定性和体内造影效果好，兔肾造影各时间-强度曲线参数随仪器设置及推注速度、剂量，ROI不同取样部位等造影条件改变具有一定的变化规律，体内半衰期明显长于SonoVue,有望成为一种新型多功能高分子微泡造影剂。

目录

声明

缩略词

前言

第一部分 高分子微泡造影剂的制备、表征及安全性研究

1.材料

2.实验方法

3.结果

4.讨论

5.小 结

第二部分 高分子微泡造影剂不同条件下兔肾脏造影效果比较

1.材料

2.实验方法

3.结果

4．讨论

5.小结

第三部分 高分子微泡与SonoVue体外稳定性及新西兰大白兔超声造影效果比较

1.材料

2.实验方法

3．结果：

4．讨论

5．小结

参考文献

文献综述:纳米级超声造影剂靶向肿瘤显像的研究现状及展望

致谢

攻读学位期间发表的论文