小G蛋白Rap1的GTP酶激活蛋白在浸润性乳腺癌中的表达及临床意义

摘要

目的：
　　研究小G蛋白Rap1的GTP酶激活蛋白(Rap1 GTPase activating protein，Rap1GAP)表达与浸润性乳腺癌临床病理因素的相关性，并探讨Rap1GAP表达与浸润性乳腺癌预后的关系。
　　方法：
　　采用免疫组织化学方法分析福建医科大学附属第二医院136例浸润性乳腺癌及15例良性乳腺疾病手术标本、10例正常乳腺组织石蜡切片中Rap1GAP的表达情况，并根据浸润性乳腺癌组织中Rap1GAP的表达与年龄、月经情况、肿瘤直径、TNM分期、组织学分级和腋窝淋巴结转移、受体表达(ER、PR、Her2)等方面作单因素分析，筛选出有意义的影响因素，再进行二值多元非条件logistic回归分析。采用无病生存时间（disease free survival，DFS）和总生存时间（overall survival，OS）作为评价患者预后的指标。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，预后的生存分析采用log-rank检验，进行生存率差异的比较，评价Rap1GAP表达情况与浸润性乳腺癌预后的关系。
　　结果
　　1、浸润性乳腺癌组织中Rap1GAP的表达阳性率为32.35％（44/136），明显低于良性乳腺疾病的阳性率60%（9/15），及正常乳腺组织的阳性率90%（9/10），差异有统计学意义（χ2=16.299,P=0.000）。SP法染色显示，光镜下Rap1GAP的表达在正常乳腺组织及良性乳腺疾病主要定位于细胞浆，染色程度深，为强阳性或者中等阳性；而浸润性乳腺癌细胞染色程度较浅或者无染色，为弱阳性或者阴性。
　　2、单因素分析发现，Rap1GAP阳性表达与患者年龄、月经情况、肿瘤直径、受体表达(ER、PR、Her2)无相关，差异无统计学意义（P＞0.05），与TNM分期、组织学分级和腋窝淋巴结转移情况有关，其中TNM分期I-II期的Rap1GAP阳性表达率高于III期（P＜0.05），组织学分级I-II级的Rap1GAP阳性表达率高于III级（P＜0.05），无腋窝淋巴转移的Rap1GAP阳性表达率高于有腋窝淋巴转移（P＜0.05）。差异均有统计学意义。
　　3、多因素非条件Logistic回归分析结果表明TNM分期、组织学分级和腋窝淋巴结转移情况均为 Rap1GAP表达下调的危险因素（OR=2.689，4.017，2.567，P＜0.05）。
　　4、预后的生存分析显示：
　　①Rap1GAP阳性表达的病人三年无病生存率为79.9%，五年无病生存率为69.4%；三年总生存率为91.7%，五年总生存率为77%。
　　②Rap1GAP阴性表达的病人三年无病生存率为57.4%，五年无病生存率为45.4%；三年总生存率为77%，五年总生存率为60.2%。经log-rank检验，两组病人生存率有显著性差异（P＜0.05），Rap1GAP阳性表达组患者的DFS和OS均明显优于Rap1GAP阴性表达组患者。
　　结论：
　　与正常乳腺组织、良性乳腺疾病相比，Rap1GAP在浸润性乳腺癌组织中的表达下调，提示Rap1GAP在肿瘤的发生机制中起着抑制肿瘤的作用，TNM分期、组织学分级和腋窝淋巴结转移情况为Rap1GAP表达下调的危险因素。Rap1GAP阳性表达的患者比阴性表达者预后相对较好，Rap1GAP表达情况可以用于浸润性乳腺癌的预后评估。

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第一章前言

第二章资料与方法

2.1 临床资料

2.2主要仪器

2.3 主要试剂

2.4 研究方法

2.5 随访

2.6 统计学方法

第三章结果

3.1 Rap1GAP在浸润性乳腺癌与良性乳腺疾病、正常乳腺组织中的表达情况

3.2 浸润性乳腺癌中ER、PR 、Her2的表达情况

3.3 浸润性乳腺癌组织中Rap1GAP表达的单因素分析

3.4 浸润性乳腺癌组织中Rap1GAP表达的Logistic回归分析

3.5 Rap1GAP的表达与浸润性乳腺癌预后的关系

第四章讨论

4.1 Rap1GAP与浸润性乳腺癌的关系

4.2 Rap1GAP可能的作用机制

4.3 Rap1GAP的表达水平与乳腺癌患者的预后的相关性

4.4 探索与展望

第五章结论

参考文献

致谢

综述: Rap1GAP及其与肿瘤关系