NF-κB炎症信号通路相关基因SNPs及环境致炎因素与胃癌关联性研究

摘要

【目的】
　　探讨胃癌的环境致炎危险因素；研究 NF-κB炎症信号通路相关基因多态性与不同部位胃癌易感性的关系；挖掘 NF-κB炎症信号通路相关基因与基因及基因与环境因素的交互作用。
　　【方法】
　　1.采用多重病例-对照研究设计。收集福建省仙游县医院经组织病理学确诊的新发胃癌共335例；同期按年龄(±3岁)、性别进行匹配，选取与病例入院时间相近的其他科室病人（排除肿瘤）和健康人群作为对照。通过问卷调查及实验室检测获取病例及对照的饮食、饮食习惯及幽门螺杆菌感染等信息。综合应用条件Logistic回归、分类树模型、叉生分析方法进行胃癌影响因素及其交互作用的分析。
　　2.运用分子流行病学方法，每位病例及对照采集5ml血液样本，提取DNA，应用Sequenom技术平台检测多态性位点的基因型，条件Logistic回归分析基因位点多态性与不同部位胃癌的关联，综合应用广义多因子降维法和Logistic回归分析、叉生分析原理分析基因—基因、基因—环境交互作用。
　　【结果】
　　1.单因素条件 Logistic回归分析两组病例对照研究结果一致的环境致炎影响因素：
　　（1）化学性致炎影响因素：饮绿茶，吸烟，开始吸烟年龄>20岁，吸烟年限>30年，日吸烟量≤20支，使用农药，最早使用农药≤18岁，经常摄入腌菜，口味（高盐），经常辛辣饮食。
　　（2）物理性致炎影响因素：喜食较硬食物，经常暴饮暴食。
　　（3）生物性致炎影响因素：幽门螺杆菌感染与胃癌的关联 P>0.05，胃癌组幽门螺杆菌Ⅰ型感染率46.9％高于对照组32.6%，P>0.05。
　　2.多因素条件Logistic回归分析结果及交互作用分析结果
　　（1）多因素条件Logistic回归分析结果：经常摄入腌菜、最早使用农药年龄>18岁、最早使用农药年龄≤18岁、饮食冷热程度较烫、经常辛辣饮食、高盐饮食、慢性萎缩性胃炎是胃癌发生的危险因素，OR(95%CI)分别为3.31（1.23,8.91）、3.36（1.40,8.10）、4.39（1.85,10.39）、4.13（1.85,9.20）、3.11（1.37,7.10）、2.10（1.27,3.48）和7.85（1.79,34.43）。
　　（2）分类回归树结果表明最早使用农药年龄是重要的影响因素；联合作用结果表明最早使用农药年龄≤18岁与经常摄入腌菜及经常辛辣饮食间存在联合作用，OR(95%CI)分别为9.79（4.68,20.52）、5.60（2.92,10.72），且使用农药与经常摄入腌菜之间存在正相加交互作用；口味（高盐）与经常摄入腌菜及经常辛辣饮食间存在联合作用，OR(95%CI)分别为4.02（2.13,7.60）、2.18（1.32,3.59）。
　　3.人群归因危险度分析：经调整纳入分析人群归因危险度大小排序为最早使用农药年龄≤18岁>饮食冷热程度较烫>经常摄入腌菜>经常辛辣饮食>高盐饮食>慢性萎缩性胃炎结果表明，分别为38.95%、26.92%、25.38%、22.70%、21.59%、17.97%，综合归因危险度为84.82%。
　　4. NFKBIA(rs696)、COX-2(rs689466、rs5275)基因多态性与贲门癌发病风险相关联，携带不良基因型 rs696AA、rs689466AA、rs5275CC增加贲门癌发病风险，OR(95%CI)分别为2.23（1.10,4.55）、2.04（1.29,4.55）、12.22（1.59,94.2）；联合作用分析，携带不良基因型个体（rs696 AA和或rs5275CC）、（rs689466 AA和或rs5275CC）患贲门癌的风险更高，OR(95%CI)分别为2.04（1.11,3.74）、2.05（1.06,3.96）；单体型分析，COX-2基因Ars689466Crs5275单倍型发生贲门癌的风险较高（OR:1.58，95%CI：1.13,2.01）；NFKBIA(rs2233406)、RELA（rs7119750）基因多态性与非贲门癌发病风险相关联，携带不良基因型 rs2233406CT+TT、rs7119750TT增加非贲门癌发病风险，OR(95%CI)分别为1.65（1.01,2.71）、2.16（1.12,4.17）；联合作用分析，携带不良基因型个体（rs2233406CT和或rs7119750TT）患非贲门癌的风险更高，OR(95%CI)为2.21（1.37,3.59）；单体型分析，NFKBIA基因Ars696Crs2233406患非贲门癌的风险较低（OR:0.71，95%CI：0.53,0.95）、Ars696Trs2233406患非贲门癌的风险最高（OR:6.05，95%CI：1.74,21.10）。
　　5.基因-基因、基因-环境联合作用及交互作用分析：rs689466 AA基因型与最早使用农药年龄≤18岁、经常摄入腌菜存在联合作用，rs689466 AA基因型、最早使用农药年龄≤18岁患贲门癌的风险较携带rs689466 AG或GG基因型且未使用农药个体高，OR(95%CI)为1.95（1.24,15.56），且两因素间存在正相乘交互作用，OR(95%CI)为2.69（1.53,13.68）；rs689466 AA基因型、经常摄入腌菜患贲门癌的风险较携带rs689466 AG或GG基因型且未摄入腌菜个体高，OR(95%CI)为4.45（2.59,33.89）；rs3755867GA或GG与最早使用农药年龄≤18岁、高盐饮食存在联合作用，携带rs3755867GA或GG、高盐饮食患非贲门癌的风险较携带rs3755867AA、口味清淡个体高，OR(95%CI)为8.19（1.86,58.24），且两因素间存在正相乘交互作用，OR(95%CI)为1.52（1.05,3.72）。
　　【结论】
　　1.环境致炎危险因素及胃部疾病是仙游县胃癌发生主要影响因素，经常摄入腌菜、最早使用农药年龄≤18岁、饮食冷热程度较烫、经常辛辣饮食、高盐饮食、慢性萎缩性胃炎综合归因危险度为84.82%。
　　2.环境致炎因素对胃癌发生的影响存在交互作用，胃癌控制需采取综合措施。
　　3.贲门癌与非贲门癌发生受NF-κB炎症信号通路基因多态性的影响不同，包括不同易感多态性位点、不同易感单体型并且基因-环境交互作用不同，提示根据不同高危人群进行针对性指导并提供防控措施，能更有效地达到预防胃癌发生的目的。

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全文缩写词对照表

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第一部分 仙游县胃癌环境致炎危险因素的病例-对照研究

前言

1研究对象与方法

2 结果

3 讨论

3.4小结

第二部分 NF-kB通路基因多态性与胃癌易感性分析

前言

1 实验材料与方法

2 结果

3 讨论

小结

第三部分 基因-基因、基因-环境交互作用与胃癌的关联性分析

前言

1 实验材料与方法

2 结果

3 讨论

小结

研究的优势与不足

结论

参考文献

综述:核转录因子-κB（NF-κB）与胃癌的关系研究进展

致谢