中国汉族人群CYP2D6,CYP3A4 SNPs位点基因多态性分析

摘要

背景:当前在法医学鉴定领域药物相关的意外死亡原因界定仍是一大难题。除去环境因素，生理因素，药物联合应用相关的因素，遗传多态性导致的药物代谢酶在个体之间存在酶活性的差异是其最关键的因素。细胞色P450酶作为药物代谢中最主要的酶，它们主要存在于肝微粒体中，在外源性化合物（包括药物和毒物）和内源性物质的生物转化中起十分重要的作用。P450酶的活性决定药物的代谢速率，与药物的清除率直接相关，是药物代谢的第一相酶。据文献报道该酶活性存在明显个体差异，在不同个体的药物治疗作用、药物不良反应及药物毒性中均产生重要影响。在人体中的药物代谢，主要由CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6和CYP3A4等药物代谢酶参与代谢。CYP3A4占人体肝微粒体CYP酶总含量的30％左右，却代谢了临床中50％以上药物;CYP2D6作为人类唯一有活性的CYP2D亚族酶，仅占P450肝脏蛋白总量的1％～2％，却参与临床上大约30％的药物代谢，它也是CYP酶系中一种重要的药物代谢酶。
　　目的:通过对药物代谢酶CYP2D6和CYP3A4的相关SNPs筛选检测，获得其在中国汉族人群中遗传多态性分布的相关数据，并对数据经行分析，观察研究人群SNPs的多态性，并与白种人人群数据对比，分析SNPs的群体遗传性。
　　方法:筛选11个关于CYP2D6，CYP3A4基因的SNPs位点，取192份中国汉族无关个体健康自愿者的血液样本获得基因组DNA，根据单碱基延伸技术通过GenomeLabTM SNPstream(@)基因分型系统进行SNP分型。
　　结果:本次检测的11个SNPs位点在研究人群中全部具有多态性（最小等位基因频率MAF＞0.01），其中7个SNPs(RS28624811，RS28670611, RS9623531, RS5758589, RS3735451, RS2246709,RS2404955，RS4646440)位点的等位基因频率在此人群与白种人相比具有显著差异(P＜0.01)。
　　结论:本研究以较大样本对我国汉族人群的CYP2D6和CYP3A4基因多态性进行研究，揭示汉族人群在其中部分位点可能继承特定遗传信息，导致与其他人群有不同的药物代谢率。这些数据对于汉族人群内相关药物获得更好的临床疗效及药物使用规范在本人群的重新制定具有重大意义，并且对于一些死亡原因模糊不清的药物相关死亡案件的鉴定提供了一条新的途径。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

第一章 绪论

1．1 药物基因组学背景及法医学应用

1．2 药物代谢酶的概况

1．3 CYP3A4的概况和研究进展

1．4 CYP2D6的概况与进展

第二章 实验方法与材料

2．1 实验简介

2．2 实验材料与仪器

2．3 实验方法

第三章 实验结果及数据分析

3．1 SNPstream扫描结果和图像数据分析

3．2 SNP分型结果

3．3 SNP等位基因频率及与其他人群数据比较

3．4 连锁不不平衡及单倍型分析

讨论

附插图

参考文献

致谢