蛇床子素对基因多态性的CYP2C9酶活性的作用及对吲哚美辛药代动力学的影响研究

摘要

蛇床子素是存在于多种中药中的药理活性成分，具有广泛的药理作用，在临床应用前景广阔，是一个极具开发利用价值的药理活性成分。目前，国内外对蛇床子素药理药效方面的研究较多，而关于蛇床子素药物代谢动力学相关研究较少，本文了针对蛇床子素代谢的过程，考察其对药物代谢酶CYP2C9的作用，为蛇床子素的开发应用提供参考。
　　CYP2C9是在人群中存在基因多态性，常见基因型为CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3。与CYP2C9*1相比，突变型的CYP2C9*2、CYP2C9*3酶代谢能力降低，但对药物的反应灵敏性增加，更易受到药物的诱导或抑制，进一步使酶代谢药物的能力降低，从而导致药物不良反应的发生。因此，考察蛇床子素对不同基因型的CYP2C9酶的作用，对不同患者间的安全用药具有重要意义。本文从体外初步评价了蛇床子素对CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3酶的作用及作用机制，发现蛇床子素抑制CYP2C9*1、CYP2C9*2、CYP2C9*3酶活性，且抑制作用表现为:CYP2C9*3＞CYP2C9*2＞CYP2C9*1，抑制参数分别为Ki=21.93μM(CYP2C9*1)、Ki=18.10μM(CYP2C9*2)、Ki=13.12μM(CYP2C9*3)。表明蛇床子素对CYP2C9酶的抑制作用存在个体差异。
　　CYP2C9在不同种属间的表达或酶活性高低存在差异，为了明确蛇床子素在混合微粒体中对CYP2C9酶的作用，本文同时考察了蛇床子对大鼠和人的混合肝微粒体中CYP2C9酶的作用。发现蛇床子素对两者中CYP2C9酶均具有抑制作用，且种属差异明显:对大鼠肝中CYP2C9酶呈竞争性抑制，而在人肝中呈非竞争性抑制;且在大鼠肝体系中的抑制作用(Ki=8.187μM)显著大于人肝体系中的抑制作用(Ki=49.81μM)。
　　药物在体内需经复杂的转化过程，因此，药物对酶的作用不能简单地从体外实验结果断定，需进一步进行体内验证。本文选用主要经CYP2C9代谢的吲哚美辛，与蛇床子素联合给药于大鼠后，给药组与对照组药动学参数比较发现:吲哚美辛的AUC、Cmax、 CL/F不变，Tmax、T1/2延长，其表明蛇床子素对吲哚美辛的体内药动学过程存在影响，但对CYP2C9介导的代谢过程无作用。由于体外和体内实验的差异性，其蛇床子素对吲哚美辛体内其他过程的作用需进一步研究明确。
　　本文通过体外、体内研究了蛇床子素对CYP2C9酶的抑制作用，并发现个体差异和种属差异的影响。结果提示在蛇床子素实验研究和临床使用中，需注意个体差异和种属差异产生的影响。蛇床子素影响吲哚美辛的体内药动过程，因而在临床用药时，尤其注意基因型为CYP2C9*2、CYP2C9*3的患者使用药物的风险，减少药物不良反应，并避免与其他药物发生相互作用，保证临床安全合理用药。

目录

声明

英汉缩略语名词对照

摘要

前言

第一章 蛇床子素对CYP2C9酶的抑制作用

第一节：蛇床子素对CYP2C9*1、2C9*2、2C9*3酶的作用

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

第二节 蛇床子素对RLM和pHLMs中的CYP2C9酶作用

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

第二章：蛇床子素对吲哚美辛药动学的影响

第一节：血浆中吲哚美辛含量测定方法的建立

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

第二节：蛇床子素对吲哚美辛药代动力学的影响

1 材料与方法

2 结果

3 讨论

参考文献

全文总结

文献综述 CYP2C9遗传多态性及对临床药物代谢的影响

致谢

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