二甲双胍通过激活AMPK抑制肥胖引起的脂肪组织纤维化和胰岛素抵抗

摘要

目的：研究脂肪组织纤维化的发生机制，探索二甲双胍能否抑制脂肪组织纤维化及其与胰岛素抵抗的关系。
　　方法：（1）收集肥胖和非肥胖人群大网膜脂肪组织，验证肥胖与脂肪组织纤维化相关，初步探索纤维化的发生机制；（2）给予ob/ob肥胖小鼠和高脂高糖饮食致肥胖的小鼠二甲双胍治疗，观察二甲双胍能否抑制肥胖状态下脂肪组织纤维化，并寻找二甲双胍作用的分子机制；（3）提取野生型小鼠附睾脂肪中血管基质部分(SVF)细胞，在TGF-β1造成的细胞纤维化模型基础上，研究二甲双胍抑制纤维化是否通过AMPK实现；（4）诱导3T3-L1细胞为成熟脂肪细胞，借此初探二甲双胍抑制脂肪组织纤维化是否与改善胰岛素抵抗相关。
　　结果：（1）肥胖人群脂肪组织发生间质纤维化，TGF-β1、α-SMA、TIMP-1等纤维化关键调控蛋白表达增加，同时脂肪组织AMPK磷酸化受抑制；（2）二甲双胍不仅使肥胖小鼠体重减轻、全身胰岛素抵抗缓解，还明显抑制脂肪组织纤维化；（3）二甲双胍促进肥胖小鼠脂肪组织AMPK活性，并抑制TGF-β1信号通路；（4）在TGF-β1造成的SVF细胞纤维化模型中，二甲双胍、AICAR等AMPK药物激动剂能够抑制纤维化生成和降解相关蛋白的异常激活；（5）转染Ad-CA-AMPK至SVF细胞，使活性AMPK持续高表达，能够抑制TGF-β1促纤维化的作用；（6）转染Ad-DN-AMPK至SVF细胞，抑制活性AMPK的表达，此时二甲双胍和AICAR失去抑制TGF-β1促纤维化的作用；（7）在3T3-L1脂肪细胞中，二甲双胍和AICAR不仅抑制TGF-β1纤维化信号通路，同时抑制TGF-β1引起的胰岛素抵抗。
　　结论：二甲双胍能够抑制肥胖引起的脂肪组织纤维化，其作用至少部分通过AMPK实现，且二甲双胍抑制纤维化与改善胰岛素抵抗相关。