非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs获得性耐药的机制及后续治疗策略研究进展

摘要

表皮生长因子受体家族（erbB）成员包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。这些细胞膜受体由细胞外的配体结合部位和细胞内的催化区域组成，结合细胞外的生长因子配体后，形成同源或异二聚体。这些二聚体的形成可以激活受体酪氨酸激酶的活性，开始细胞内信号级联反应。其中表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶控制着细胞内信号途径，促进细胞生长、增殖、分化以及转移。EGFR激活突变的非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是NSCLC的一组分子亚群。NSCLC涉及多种受EGFR调控的信号转导通路异常，如编码EGFR通道蛋白的基因突变，导致蛋白酪氨酸激酶调控失常，引起细胞凋亡障碍、异常增殖以及癌细胞播散等。多种特异的EGFR激活突变已经被确定，包括单个核苷酸突变、结构内复制/插入以及单个核苷酸置换。在NSCLC患者中最常见的EGFR激活突变是19外显子的缺失和21外显子的单个氨基酸置换（L858R）。这些突变位于催化区域内，导致EGFR激活。有证据显示EGFR激活突变的NSCLC变得完全依赖EGFR去激活下游区细胞内信号级联反应。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）可以抑制酪氨酸激酶的活性，阻断下游区信号级联反应，使NSCLC细胞不能复制，导致细胞凋亡。EGFR-TKIs（如厄洛替尼和吉非替尼）可逆结合于激酶区域，可以有效抑制突变型EGFR。
　　本研究发现，EGFR激活突变的NSCLC患者，对EGFR-TKIs治疗有独特的敏感性，在一线治疗中，反应率（response rate，RR）大约75％。当前，厄洛替尼和吉非替尼在EGFR激活突变的晚期NSCLC患者中，被推荐作为一线治疗方案，以及NSCLC患者的二、三线治疗方案，而不用考虑EGFR突变状态，甚至可以作为维持治疗方案。这些EGFR-TKIs在EGFR激活突变的NSCLC患者的一线治疗中，与化疗相比，可以改善无疾病进展生存期（progression-free survival，PFS）。但这些EGFR突变型NSCLC患者在平均10~14个月后，往往出现对EGFR-TKIs耐药。而T790M突变、MET扩增及表型转化等耐药机制的发现，为从分子机制研发克服EGFR-TKIs耐药的新一代的靶向药物提够了理论依据，从而为获得性耐药NSCLC患者的后续治疗增添了更多的希望。但目前新一代的靶向药物尚不能完全应用于临床。所以，当前为EGFR-TKIs治疗耐药后的NSCLC患者群体，提供进一步的治疗选择，是临床工作中必须面对且亟待解决的实际问题。基于此现状，本文通过查阅相关数据库，查询有关NSCLC患者对EGFR-TKIs获得性耐药机制及后续治疗的相关文献，比较、总结这些文献资料，从而为基础研究和临床工作提供一定的指导作用。

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第一章 引言

1.1 非小细胞肺癌患者EGFR-TKIs治疗现状

1.2 EGFR-TKIs获得性耐药机制和后续治疗策略

1.3 本文主要研究内容

第二章 EGFR和EGFR激活突变

2.1 EGFR

2.2 EGFR激活突变

第三章 EGFR-TKIs时代和对EGFR-TKIs的获得性耐药

3.1 EGFR-TKIs时代

3.2 对EGFR-TKIs的获得性耐药

第四章 EGFR-TKIs获得性耐药机制的研究

4.1 存在于EGFR的第二位点突变

4.2 并行激活的下游区信号通路

4.3 表型转化

4.4 其他的基因改变

第五章 NSCLC患者EGFR-TKIs获得性耐药后的后续治疗方案

5.1 化疗

5.2 EGFR-TKIs为基础的联合治疗

5.3 改用新一代的靶向治疗药物

5.4 进入新药临床试验

第六章 总结与展望

参考文献

致谢

附录A：英中文术语缩略词对照表

附录B：个人简历及研究生期间发表论文

附录C 综述: Let-7与肺癌关系的研究进展