Infliximab对急性坏死性胰腺炎并MODS模型大鼠肠屏障损害的防治效应

摘要

目的：重症急性胰腺炎（SAP）是临床常见危重疾病之一，病情发展迅速，死亡率高达20％～30％[1]。近年来对SAP发病机制的相关研究表明，SAP是一个全身炎症反应过程，肿瘤坏死因子α（TNF-α）在其中处于始动地位，触发炎症介质及细胞因子的瀑布式级联释放[3]，诱发全身性炎症反应综合征(SIRS)；随后肠黏膜细胞因缺血、缺氧、腹内压增高、炎症介质和细胞因子等因素而发生损伤，肠道内细菌及毒素通过受损的肠黏膜屏障发生移位，继发胰腺感染及多器官功能障碍综合征(MODS)，形成“二次打击”，导致死亡[4-5,46]。英夫利昔单抗（Infliximab）为TNF-α的人鼠嵌合单克隆抗体，可通过降低血浆TNF-α水平，抑制继发的级联炎症反应[47-48]，生长抑素则可抑制胰酶分泌及炎症因子TNF-α、IL-1β、IL-12、IL-6等释放[22-24]，因此，以上二者联用，可能减轻ANP病程中的肠道屏障损害，对SIRS及继发的MODS和脓毒症起协同抑制作用。目前国内外TNF-α单抗用于ANP治疗的相关报道较少，更未见其治疗ANP肠屏障损害及其与生长抑素联用的研究报道。我们的前期研究显示，建模后6小时为ANP并MODS模型的TNF-α反应高峰，可能为其抗炎症介质治疗窗[25]。在此基础上，本文首次全面探讨Infliximab和octreotide对急性坏死性胰腺炎并MODS模型大鼠腹腔内压、肠动力、肠粘膜形态观察以及血清D-乳酸和二胺氧化酶等指标的影响，旨在初步阐明抗炎症介质治疗窗早期应用infliximab和Octreotide对ANP并MODS模型肠屏障损害的改善价值,为将来infliximab临床应用于ANP的治疗提供实验依据。 方法：Infliximab和octreotide治疗急性坏死性胰腺炎并MODS模型大鼠肠屏障损害的比较研究：雌性SD大鼠40只，随机分为假手术组（D组）、模型组（ANP组）、奥曲肽治疗组（A组）、Infliximab治疗组（I组）和联合用药治疗组（L组），每组各8只大鼠。采用浓度为4.5％牛磺胆酸钠（NaTc）胰管内逆行注射制备ANP并MODS大鼠模型；假手术组翻动胰腺、十二指肠肠曲等脏器后关腹，其余步骤同模型组。奥曲肽治疗组（A组）、Infliximab治疗组（I组）和联合用药治疗组（L组）于建模后6小时抗炎症介质治疗窗早期，分别予奥曲肽(10ug/kg)、Infliximab(8mg/kg）及两药联用鼠尾静脉注药；各组模型大鼠观察至建模后24h，测腹内压，随后处死大鼠，腹腔静脉采血检测血清淀粉酶、TNF-a、DAO及D-乳酸；留取胰腺、小肠标本，制作病理切片和HE染色，光镜下观察并做病理评分。 结果：①Infliximab治疗组（I组）、Octreotide治疗组（A组）及联合用药治疗组（L组）大鼠的血清TNF-a、血清淀粉酶及胰腺病理评分均较模型组显著降低（P<0.05）；在治疗组间，Infliximab治疗组（I组）和联合用药治疗组（L组）上述指标均低于Octreotide治疗组（P<0.05）；且L组较I组降低更为显著（P<0.05）。②各治疗组的小肠推进率均显著高于模型组，腹内压、血DAO和D-乳酸浓度以及小肠组织病理评分显著低于模型组，I组与A组比较无显著性差异（P>0.05），但L组上述指标改善最为明显，且与I组和A组比较有显著性差异（P<0.05）。 结论：⑴早期使用Infliximab可显著降低ANP并MODS模型大鼠的血TNF-a水平，抑制胰腺炎症和降低腹内压、改善肠道动力和减轻肠屏障损害。⑵Infliximab和Octreotide联用在降低ANP模型大鼠腹内压，改善肠动力和减轻肠屏障功能损害方面显著优于Infliximab或Octreotide。

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综述 重症急性胰腺炎肠粘膜屏障功能障碍的发病机制及其防治研究进展

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