多个GABA(A)受体亚基基因与双相障碍I型及其认知功能的关联研究

摘要

背景:
　　遗传流行病学研究提示，双相障碍有明显的遗传性，遗传度高达80％。多年来其遗传易感基因的研究已有不少阳性发现，但这些发现至今仍无法得到良好的重复验证。原因有二：首先，双相障碍的临床表型具有明显的异质性。因此，寻找同质性更好的生物学表型一直是该病遗传研究的努力方向。已有不少研究表明，认知功能可能是双相障碍的内表型。另一方面，双相障碍可能是多基因遗传，多微效基因协同作用致病，或同时存在罕见变异的突出遗传效应。以神经通路基因的子集研究、基因间交互作用等方法，将更可能检测到该病的易感基因。目前，大型的全基因组关联研究以及后续子集研究均发现，γ-氨基丁酸（GABA）神经通路基因，尤其是主要分布于脑组织的GABA（A）受体基因可能是双相障碍的易感基因，但仍需要进一步明确。而在汉族人群中仍缺乏此类研究。仍少有研究进一步探索GABA相关基因与双相障碍认知功能内表型的关系。
　　假设:
　　GABA(A)受体亚基基因是双相障碍I型的易感基因，且与双相障碍认知功能内表型关联，从而增加了疾病的易感性。
　　目的:
　　探索GABA(A)受体亚基基因与双相障碍I型的遗传关联性，并进一步探索其与双相障碍认知功能的关系。
　　方法:
　　纳入436例符合《美国精神障碍诊断与统计手册第四版(Diagnosic and statistic manual of mental disorder-Ⅳ,DSM-Ⅳ)》诊断标准的双相障碍Ⅰ型患者，以及475名正常对照。根据有无精神病性症状，进一步把总患者组分为有精神病性症状组（亚组A291例）和无精神病性症状组（亚组B145例）。检测所有被试GABA通路的10个GABA（A）受体亚基基因，即：GABRA2、GABRA3、GABRA4、GABRA6、GABRB1、GABRB3、GABRG1、GABRE、GABRQ和GABRP。遗传学统计分析采用Plink1.07软件进行。在病例对照关联分析中，采用单位点关联研究以及单体型以及上位效应分析方法，从3个角度探索上述基因与双相障碍 I型的关联性。同时，采用7个常用神经心理测验测验评估其中164例患者稳定期的认知功能，进行数量性状遗传关联分析。
　　结果:
　　1.总体患者组和对照组间的病例-对照关联分析单位点关联分析结果显示，经Bonferroni检验校正，3个SNPs与双相障碍I型关联（P＜0.05），分别为GABRA2基因的rs505474多态性（X2=20.35，P=0.001，OR=1.53）、GABRA4基因的rs1398175多态性（X2=17.57，P=0.003，OR=0.45）、GABRP基因的rs4868029多态性（X2=14.11，P=0.021，OR=0.70）。
　　上位效应分析结果显示，经过Bonferroni检验校正，GABRA2基因的rs3756007多态性分别与GABRB1基因的rs11727328多态性(X2=14.84，P=0.014，OR=0.46)、rs17600296多态性(X2=12.89，P=0.041，OR=2.0)、rs7660843多态性(X2=13.41，P=0.031，OR=1.94)在双相障碍I型的发病中存在交互作用。
　　单体型关联分析结果显示，经过Bonferroni检验校正，GABRA2基因内的8个单体型：rs3822051|rs505474多态性的AA型（X2=22.58，P=0.008）、AG型（X2=19.47，P=0.041）、rs505474|rs4695148多态性的AG型（X2=20.88，P=0.02）、rs3822051|rs505474|rs4695148多态性的AAG型（X2=21.44，P=0.015）、rs505474|rs4695148|rs1442060多态性的AGA型（X2=20.99，P=0.019）、rs3822051|rs505474|rs4695148|rs1442060多态性的AAGA型（X2=21.27，P=0.016）、rs505474|rs4695148|rs1442060|rs3849591多态性的AGAA型（X2=19.85，P=0.034）、rs3822051|rs505474|rs4695148|rs1442060|rs3849591多态性的AAGAA型（X2=19.22，P=0.047），以及两个跨 GABRG1、GABRA2基因的单体型rs6833256|rs3822051|rs505474多态性的GAA型（X2=19.25，P=0.046）、rs6833256|rs3822051|rs505474|rs4695148多态性的GAAG型（X2=19.55，P=0.039）与双相障碍I型显著关联。
　　2.有和无精神病性症状患者亚组的病例对照关联分析
　　2.1、有精神病性症状患者组（亚组A）与对照组比较
　　单位点关联分析结果显示，经Bonferroni检验校正，GABRA2的rs505474多态性（X2=19.78，P=0.003，OR=1.65）、GABRA4的rs1398175多态性（X2=20.22，P=0.003，OR=0.30）与有精神病性症状的双相障碍关联。
　　上位效应分析结果显示，经过Bonferroni检验校正，GABRA4基因的rs6447517多态性与GABRB3基因的rs890319多态性(X2=17.73，P=0.009，OR=0.46)、rs982361多态性(X2=17.03，P=0.014，OR=0.48)、rs878959多态性(X2=14.75，P=0.045，OR=0.53),GABRA4基因的rs3792211多态性与GABRB3基因的rs878960多态性（X2=15.05，P=0.039，OR=1.91），GABRA4基因的rs13142109多态性与GABRB3基因的rs890319多态性（X2=14.88，P=0.042，OR=0.46）分别在有精神病性症状的双相障碍I型的发病中起交互作用。
　　单体型关联分析结果显示，经过Bonferroni检验校正，GABRA2内的一个单体型rs505474|rs4695148|rs1442060多态性的AGA型与有精神病性症状的双相障碍关联（X2=23.41，P=0.048）。
　　2.2、无精神病性症状患者组（亚组B）与对照组比较
　　单位点关联分析结果显示，经Bonferroni校正，GABRP基因的rs4868029多态性（X2=13.55，P=0.029，OR=0.64）、rs12656293多态性（X2=13.52，P=0.029，OR=1.56）与无精神病性症状的双相障碍关联。
　　上位效应分析结果显示，未发现SNPs之间在无精神病性症状的双相障碍I型的发病中存在交互作用（经Bonferroni校正，P＞0.05）。
　　单体型关联分析结果显示，所有单体型均与无精神病性症状的双相障碍I型无显著关联（经Bonferroni校正，P＞0.05）。
　　2.3、有和无精神病性症状患者组（亚组A和B）比较
　　单位点关联分析结果显示，两组间各 SNPs基因频率分布无统计学差异（Bonferroni校正，P＞0.05）。
　　Epistasis分析结果显示，未发现SNPs在双相障碍I型患者中有或无精神病性症状发生中存在交互作用（经Bonferroni校正，P＞0.05）。
　　单体型关联分析结果显示，未发现单体型在两组间分布差异有统计学意义（Bonferroni校正，P＞0.05）。
　　3.认知功能数量性状关联分析
　　数量性状的关联分析结果显示，在控制了年龄、性别和受教育年限后，GABRA3基因的rs11795573与WCST分类数（P=0.016）、WCST错误数（P=0.041）显著关联。但当以认知功能指标数校正后，所检测认知功能与GABA(A)受体基因的关联均无显著性（P＞0.05）。
　　结论：
　　1.疾病关联研究
　　(1)GABRA2基因可能是汉族人群双相障碍I型的易感基因，且更可能是有精神病性症状的双相障碍I型的易感基因或与其致病基因连锁；GABRG1基因、GABRB1基因亦可能与GABRA2基因起了协同作用。
　　(2)GABRA4基因可能是汉族人群双相障碍I型的易感基因，且更可能是有精神病性症状的双相障碍I型的易感基因或与其致病基因连锁；GABRB3基因亦可能与GABRA4基因起了协同作用。
　　(3)GABRP基因可能是汉族人群双相障碍I型的易感基因，且更可能是无精神病性症状的双相I型的易感基因或与其致病基因连锁。
　　(4)GABRG1、GABRB1、GABRB3基因可能单独对双相障碍I型的发病不起作用，但可能与上述基因起协同作用。
　　(5)GABRA6基因可能不是汉族人群双相障碍I型的易感基因。
　　2.认知功能关联研究
　　未发现所检测基因与双相障碍I型患者认知功能存在显著关联。

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主要缩略词表（Abbreviation）

中文摘要

英文摘要

1 前 言

1.1 GABA神经通路基因可能是双相障碍的易感基因

1.2 双相障碍的认知功能缺陷与GABA受体基因的关系

1.3 小结

2 材料与方法

2.1研究对象

2.2 方法

2.3 统计分析

3. 结 果

3.1 Hardy-Weinberg平衡结果

3.2 总体患者组和对照组间的病例-对照关联分析

3.3 有和无精神病性症状患者亚组的病例对照关联分析

3.4 认知功能数量性状关联分析

4 讨 论

4.1 遗传学研究策略

4.2 双相障碍I型与GABA（A）受体亚基基因的关联

4.3 GABA（A）受体基因多态性与认知功能的关系

4.4 双相障碍与GABA通路基因关联的可能机制

4.5 小结

结 论

1. 疾病关联研究

2. 认知功能关联研究

参考文献

综 述

致谢

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