基于网络药理学的新型抗癌药物靶点的识别与发现研究

摘要

新药研发是医药领域发展的核心驱动力，同时也是促进社会发展的必须力量。近年来，随着系统生物学和生物信息学的发展，制药产业研发成千上万的药物用于疾病的治疗，这其中，已有相当一部分已被FDA批准上市。收集整理这些药物及其靶点信息，不仅有助于新型药物靶点的发现，而且将推动网络药理学的发展，有助于多靶点药物和组合药物的研发。激酶作为细胞内信号传导的关键分子，在细胞的增殖、分化、迁移等生理过程中发挥着重要的调控作用，如果失调，往往会导致疾病尤其是癌症的发生。所以从人类激酶组中挖掘更多的新型抗癌靶点，并从中拓展其所治疗的疾病领域成为了当前新药开发的热点。基于以上问题，此次课题首先对药物及靶点进行了一次全面详尽的调研，并整合到数据库TTD，然后基于网络药理学对靶向激酶类药物作了完整分析。详细内容如下：
　　第一，升级了“具治疗效用的药靶数据库”TTD，升级内容包含：1）显著增加了临床试验药物及其靶点数量。将数据库中的临床药物和靶点增加到了9528和723个，成为目前为止临床药物及靶点信息收录收集最为全面的数据库；更新了2071个上市药物、17803个临床前研究药物和响应的397个靶点，进一步从完整性和准确性上提升了该数据库在新药研发中的应用，2）建立了TTD数据库中药物、靶点与KEGG、MetaCyc/BioCyc、NetPath、PANTHER pathway、PathWhiz、PID、Reactome和WikiPathways等8个常见公开的生物通路数据库的交叉链接，3）更方便的获取多靶点药物和组合药物信息。
　　第二，基于网络药理学，我们研究了临床中靶向激酶类的药物：发现已成功和临床试验中的激酶靶点在系统水平上的差异；揭示人类激酶组中被多靶点药物作用和被组合药物作用的激酶间的差异。研究表明，成功激酶靶点倾向于在其所属蛋白质家族之外拥有更少的相似蛋白，参与调控更少的生物通路以及特异性分布在更少的生物组织中，对于处于不同临床阶段的激酶靶点来说，随着临床状态的变化，也呈现出这种趋势；多靶点药物都同时靶向激酶家族内部的多个靶点，而组合药物的靶点则倾向于激酶与非激酶靶点间的组合。

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