膜乳化法制备盐酸小檗碱自乳化微球的研究

摘要

自乳化给药系统（self-emulsifyingdrugdeliverysystem，SEDDS）是由油相、表面活性剂和助表面活性剂组成的热力学稳定、均一的混合物，在体外轻微震荡或体内肠道的蠕动下，可以自发形成粒径小于1000nm的乳剂。SEDDS在室温下一般为液体状态，这导致了不便携带、生产成本高、常温储存过程中药物或辅料析出以及化学稳定性等问题。为克服SEDDS的缺点，固体自乳化给药系统(solidself-emulsifyingdrugdeliverysystem，S-SEDDS)开始被研究。
　　 微球是指药物溶解或分散在高分子材料基质中形成的粒径为1～40μm的微小球状实体。用于口服给药具有诸多优点:能够提高药物稳定性，掩盖药物不良味道，控制药物释放，使液态药物固体化便于应用与储存等。
　　 为了整合SEDDS和微球的优点，本课题采用溶解度法和伪三元相图法对盐酸小檗碱液体自乳化给药系统(berberinehydrochlorideself-emulsifyingmicrosphere，BH-SEDDS)进行处方筛选;同时还利用膜乳化法和离子凝胶化法制备盐酸小檗碱自乳化微球(berberinehydrochlorideself-emulsifyingmicrosphere，BH-SEM)，主要研究工作有:
　　 (1)建立BH相高效液相色谱(highperformanceliquidchromatography,HPLC)的分析方法，在250～8000n·gmL-1范围内线性关系好，平均回收率为97.70％，在-20℃和37℃下稳定性良好，日内和日间精密度均小于1％，定量检测限为40ng·mL-1，检测的专属性和重复性均良好。
　　 (2)以伪三元相图确定表面活性剂与助表面活性剂的最佳质量比为4∶1。结合溶解度测定结果，并考虑到表面活性剂的处方比例不宜过高，最终确定液体SEDDS处方为CapmulMCM（油相）∶辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯（表面活性剂）∶聚氧乙烯醚-40氢化蓖麻油（表面活性剂）∶1-2丙二醇（助表面活性剂）=20∶32∶32∶16。
　　 (3)以最优的BH-SEDDS为处方，以海藻酸钠和氯化钙作为固体载体，采用膜乳化法和离子凝胶化法制备出BH-SEM。以包封率作为评价指标，考察辅料对包封率影响。结果表明:随着自乳化成分的增加，包封率逐渐增加;随着海藻酸钠浓度增加，微球的包封率先增加后减少;随着氯化钙浓度的增加，包封率逐渐增加。再对BH-SEM进行表征;自乳化微球的平均粒径为10.92μm，包封率为32.57％;遇水重分散后形成微乳的粒径为156.5nm;BH在自乳化微球中为无定形态;体外释药具有pH响应特性。
　　 本课题首次采用膜乳化法制备自乳化微球。采用此种方法包埋水难溶性药物相对于其他方法，具有降低有机溶剂在制剂中的残留和增加难溶性药物溶出度等优点。为了进一步深入研究自乳化微球，后续有必要进行体内药动学研究，比较BH-SEM与市售片剂、原料药的口服生物利用度，同时继续探索处方工艺对包封率的影响，以进一步提高包封率。

目录

声明

主要缩写词表(按字母顺序排列)

摘要

第1章 绪论

1．1 盐酸小檗碱的研究进展

1．1．1 物理化学性质

1．1．2 盐酸小檗碱的药理作用

1．1．3 盐酸小檗碱的性质及制剂研究进展

1．2 液体自化给药系统

1．2．1 自乳给药系统的组分

1．2．2 提高口服生物利用度的机制

1．3 固体自乳化给药系统

1．4 膜乳化法

1．4．1 SPG膜简介

1．4．2 膜乳化过程的基本原理

1．4．3 膜乳化法制备微球的研究进展

第2章 盐酸小檗碱自乳化给药系统的处方优化及制备

2．1 材料与仪器

2．1．1 材料

2．1．2 仪器

2．2 实验方法

2．2．1 盐酸小檗碱含量测定方法的建立

2．2．2 盐酸小檗碱自乳化给药系统的制备及优化

2．3 实验结果及讨论

2．3．1 盐酸小檗碱含量测定方法的建立

2．3．2 BH-SEDDS的制备及优化

2．4 小结

第3章 膜乳化法制备盐酸小檗碱自乳化微球

3．1 材料与仪器

3．1．1 材料

3．1．2 仪器

3．2 实验方法

3．2．1 液体SEDDS的制备

3．2．2 自乳化微球的制备

3．2．3 自乳化微球包封率的测定

3．2．4 微球中辅料对包封率的影响

3．2．5 自乳化微球粒径的测定与形貌分析

3．2．6 自乳化微球的重分散性考察

3．2．7 差示扫描量热分析(DSC)

3．2．8 X射线-粉末衍射分析(XRD)

3．2．9 体外释药

3．3 实验结果

3．3．1 自乳化微球包封率的测定

3．3．2 自乳化微球的粒径和形貌分析

3．3．3 微球中辅料对包封率的影响

3．3．4 自乳化微球的重分散性

3．3．5 DSC分析

3．3．6 XRD分析

3．3．7 体外释药

3．4 小结

第4章 全文总结及展望

4．1 主要结果

4．2 创新之处

4．3 研究展望

参考文献

附录 在学期间发表的论文和研究成果

致谢