疼痛时间累积效应的个体差异研究

摘要

疼痛的时间累积效应（temporal summation, TS）是指对个体以固定频率（≥0.33Hz）重复施加一定强度的伤害性疼痛刺激，个体的疼痛知觉会逐渐增强。这一实验效应与慢性疼痛的中枢敏化现象十分相关。中枢敏化涉及脊髓背角神经元的兴奋性的异常增强，表现出对无伤害性的刺激知觉出疼痛感知，或是对伤害性刺激的过度反应。这种现象是许多临床疼痛疾病的共同重要表征。疼痛的时间累积效应是探测中枢敏感性的一个实验室研究方法。研究发现，相较于健康群体，许多临床疼痛患者的TS效应会更强，例如纤维肌痛综合征，因此TS效应可以为探索慢性疼痛的发病机制提供一个角度。另外，对于手术患者，术前的TS效应大小和术后（如胸廓切开术）的疼痛强度具有显著的正相关，因而个体的TS效应可以一定程度评估其患上术后痛的风险性。这些研究说明TS效应将为探索慢性疼痛的内源性机制提供一个新视野，也将为临床上甄别慢性疼痛高危患者提供一个指标。
　　近年来对健康群体的TS效应展开了探索，研究发现健康群体的TS效应具有很大的个体差异，随着刺激数量的增多疼痛感知强度出现了三类变化：增大、基本不变和下降。这说明并不是所有的被试在这一实验程序后都表现出疼痛的时间累积效应。这一现象可能不仅仅是因为实验参数和计算TS效应的方法的差异造成的，而可能是因为健康群体的疼痛调节能力也具有个体差异性。易伤害性的个体具有易化的疼痛加工过程和/或削弱的下行疼痛调节功能。探索出更能表现的方法将能更好地展现个体的伤害性过程和疼痛调节能力的动态平衡过程，这将加深了解疼痛调节过程，也能为更易化的健康群体提供警示以避免和预防疼痛状况，同时也能为临床疼痛高危患者提供参考。
　　本文从以下两个研究展开了探索。研究一有50名健康被试（男女各半）参加了TS实验，实验以2倍的个体疼痛阈限的刺激强度、1Hz频率重复施加12个皮内电刺激于被试的左手臂内侧。每个被试具有两种类型的评分：应用视觉模拟量表(visual analog scale, VAS)获得的实时连续评分和口头报告的第一个刺激评分、最大值评分和最后一个刺激评分。实验刻画出TS效应的VAS评分动态变化曲线，并以口头评分最大值评分与第一个刺激评分的相对差异作为TS效应数值指标。结果显示，总体平均水平上随着刺激个数的增加，疼痛感知强度随之增强（即疼痛的时间累积效应），但是该效应显示了很大的个体差异。根据TS效应值的高低将所有被试平均分为两组（低、高TS效应），组别和疼痛评分（第一个评分、最大值评分和最后一个刺激评分）之间存在交互作用，多重比较结果显示三种评分在两组被试之间均存在显著性差异。并且，VAS连续动态评分结果也显示了相类似的结果。所有被试的平均VAS评分随着刺激数的增加呈现升高后趋于平稳。不同TS效应的两组被试的连续评分具有不同的变化曲线，且在第1个刺激评分和从第6刺激及之后的刺激评分均具有显著差异。该研究更清晰地描述了TS效应值的个体差异，且刻画了动态变化曲线，结果表明了电刺激诱发的TS效应在初始刺激即具有差异，且从第六个刺激即表现了持续的显著的差异。
　　研究二应用了功能磁共振技术深入探索了TS效应的个体差异所基于的神经生理基础。该研究首先探索了被试在施加TS实验时第一个刺激时、最后一次刺激时和两者之差即疼痛时间累积效应的大脑皮层功能活动，并且比较了不同TS效应大小的被试这三种情形下的脑响应以及信号变化强度，结果显示上均无显著性差异。其次，该实验应用静息态数据的功能连接以探索与TS效应有显著相关的脑区与脑区之间的功能连接。选取的感兴趣区包括上行疼痛调节通路的丘脑（thalamus）、初级体表感觉皮层（S1，primary somatosensory cortex）中的布鲁德曼1区（BA1）、布鲁德曼3a区（BA3a）、布鲁德曼3b区（BA3b），和下行疼痛调节通路的延髓腹内侧端（rostral ventromedial medulla, RVM）和导水管周围灰质（periaqueductal gray, PAG）。结果显示，与TS效应有显著正相关的功能连接有：布鲁德曼1区和RVM的功能连接、丘脑和RVM的功能连接。这些功能连接结果显示了RVM可能在TS效应中起到了重要的作用。
　　本文主要证明了健康个体的疼痛时间累积效应具有较大的个体差异，并且刻画了TS效应的动态变化曲线，它展现了较长时程的随着刺激数量增加疼痛评分的连续变化过程，并且比较了健康群体中不同TS效应大小的两组被试的评分，结果表明两者在TS实验过程中出现了具有显著性差异的评分变化；其次应用功能磁共振技术探索电刺激诱发的疼痛时间累积效应的个体差异可能基于的神经生理基础，结果显示出健康群体中不同TS效应大小的两组被试在大脑皮层激活强度上并无显著性差异，而脑区之间的静息态功能连接显示了一些与TS效应具有显著正相关的功能连接，其中RVM可能在TS效应中具有重要作用。
　　本文为深入探索疼痛的时间累积效应的个体差异提供了一个更为丰富的TS效应方法和一些生理机制方面的参考。当然，本文研究仍有一些局限。因为实验参数的选择仍然不能与其他的实验研究进行比较，这是这类实验的普遍问题。其次，该实验设计参数可以丰富，例如增加不能产生TS效应（如0.17Hz）的组别作为基线组进行比较，以此获得更为丰富的健康群体的TS效应变化模型，从而进一步实现该实验范式的优化，并最终将为临床慢性疼痛的TS效应预测指标提供参考。

目录

声明

1 引言

2 文献综述

2.1疼痛

2.1.1 疼痛及其基础机制

2.1.2 疼痛的个体差异性

2.1.3 疼痛的中枢敏化

2.2 疼痛的时间累积效应

2.2.1 时间累积效应

2.2.2 时间累积效应的研究现状

2.2.3 时间累积效应的个体差异

3 研究一

3.1 实验材料与方法

3.2 实验统计分析方法

3.3 实验结果

3.3 讨论

3.3.1 疼痛时间累积效应的个体差异

3.3.2 疼痛时间累积效应的个体差异性的方法学问题

3.3.3 疼痛的时间累积效应与疼痛敏感性

4 研究二

4.1 实验材料与方法

4.2 实验数据处理

4.2.1 预处理

4.2.2 任务态（tasking-state fMRI）数据处理

4.2.3 静息态（resting-state fMRI）数据处理

4.3 实验结果

4.4 讨论

5 总讨论

参考文献

致谢

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