山黄皮叶中八元内酰胺类化学成分Balasubramide及其衍生物的不对称合成方法研究

摘要

天然产物是新药研究的重要先导化合物来源，有些为药物的设计提供了模板，有些甚至可以直接开发成药物应用于临床。然而，天然产物在自然界的含量有限，而且大多数分离提取工艺很复杂，影响了进一步开发其应用价值。因此，天然产物全合成方法研究，可为含量较低的天然产物提供进一步药理实验的样品，这是深入发掘其生物活性的重要途径；其次，基于模板分子的反应性，合成结构多样化的天然产物类似物，则可发现新型的活性分子。
　　(+)-balasubramide是Hofer从斯里兰卡的黄皮属植物山黄皮中分离得到的一种八元环内酰胺成分。现代药理研究表明，芸香科黄皮属植物提取物中的内酰胺类成分具有重要的药理活性。然而，由于八元内酰胺环的复杂结构以及多个手性位点，迄今为止，只有3篇文献报道balasubramide的合成。本论文以天然产物(+)-balasubramide及其衍生物的合成为研究目标，设计了一条(+)-balasubramide的不对称合成路线，成功合成了高对映选择性的目标产物。
　　本论文的内容主要包括以下三个方面：
　　1.综述了(+)-balasubramide的来源、潜在的研究价值、全合成研究进展以及全合成路线中的关键中间体手性α,β-环氧羧酸酯的合成方法研究现状。
　　2.关键中间体α,β-环氧羧酸酯的合成方法考察。参照文献报道的方法，我们优化了反应条件。首先，在冰浴条件下，以40％H2O2水溶液为氧化剂，使用S-二苯基脯氨醇三乙基硅醚催化一系列的反式肉桂醛及其衍生物环氧化。之后，在室温中条件下，反应液用甲醇冲淡，加入NBS和碳酸钠，最终一锅法合成了一系列α,β-环氧羧酸酯，获得了最高80%的产率和97%ee值。结果表明，一锅法制备α,β-不饱和酯的不对称环氧化以及氧化酯化，是合成α,β-环氧羧酸酯的简单高效的方法。
　　3.目标产物的合成。通过一锅法催化反式肉桂醛及其衍生物环氧化，获得了高ee值的的α,β-环氧羧酸酯。之后，将上述的α,β-环氧羧酸酯与色胺及其类似物作用，得到了prebalamide及其衍生物，再以Yb(CF3SO3)3为催化剂，使prebalamide环合，合成了天然产物(+)-balasubramide及其衍生物。通过优化反应条件，我们获得了较高的收率和对映选择性。其中，(+)-balasubramide的总收率为45%，ee值为97%。

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第一章 前言

1山黄皮中八元内酰胺类化学成分研究进展

1.1黄皮属植物内酰胺类成分生物活性研究

1.2山黄皮中八元内酰胺类化合物balasubramide的全合成方法研究

2.关键中间体手性α,β-环氧羧酸酯的不对称合成方法研究进展

2.1 分子内诱导的不对称Darzens反应

2.2α,β-不饱和酯不对称环氧化

2.3 其他方法

第二章 课题的提出与设计

2.1 光学活性α,β-环氧羧酸酯的合成方法的设计

2.2 Balasubramide及其衍生物的合成路线设计

第三章 结果与讨论

3.1光学活性α,β-环氧羧酸酯的合成

3.2 (+)-Balasubramide的合成

第四章 实验部分

4.1 实验仪器和试剂

4.2 甲酰甲撑基三苯基磷的合成

4.3 催化剂S-二苯基脯氨醇三乙基硅醚的合成

4.4 化合物57a-57j的合成

4.5 化合物59a-59j的合成

4.6 化合物2a-2k的合成

4.7 化合物1a-2k的合成

全文总结

参考文献

附录1 与论文相关的索引图

附录2相关化合物的图谱

攻读硕士学位期间的科研成果

致谢