青蒿琥酯对大肠杆菌脓毒症模型小鼠的治疗作用及其机制研究

摘要

目的：由战/创伤、感染引起的脓毒症(Sepsis)是临床病人死亡的主要原因之一，其病死率高达50-60％，至今尚无有效的治疗手段。其中由革兰阴性菌引起的脓毒症死亡率近年逐渐上升，革兰阴性菌外膜成分脂多糖/内毒素(Lipopolysaccharide)和细菌基因组DNA/CpGDNA被认为是导致细菌脓毒症发生的主要致炎因子。虽然国内外有关其拮抗措施的研究较多，但未取得突破性进展。 研究发现，青蒿琥酯除抗疟作用外还具有抗炎、抗肿瘤和免疫调节等作用。我们的前期工作证实，抗疟药青蒿素能通过抑制细胞NF-κB的转录活性，减少多种致炎细胞因子的产生，对脓毒症小鼠产生显著的保护作用。但青蒿素不溶于水或油，仅能口服给药，不利于临床重症脓毒症病人的急救。而青蒿素的衍生物青蒿琥酯(artesunate，AS)抗疟作用优于青蒿素，还可静注、肌注、口服和直肠等多种方式给药，起效快，使用方便。因此本研究拟以青蒿素防治脓毒症为基础，探讨青蒿琥酯对大肠杆菌脓毒症的治疗作用及机制，为青蒿琥酯的老药新用提供实验依据。 方法：①观察青蒿琥酯对热灭活大肠杆菌脓毒症小鼠的保护作用；②检测青蒿琥酯对亚致死剂量热灭活大肠杆菌攻击小鼠血清内毒素和细胞因子TNF-α的影响；③检测青蒿琥酯对热灭活大肠杆菌、LPS和CpGODN1826刺激小鼠腹腔巨噬细胞释放TNF-α、IL-6的影响；④检测青蒿琥酯对热灭活大肠杆菌、LPS和CpGODN1826刺激RAW264.7细胞TLR4mRNA、TLR9mRNA表达的影响； 结果：①5、15、45mg/kg青蒿琥酯肌肉注射能延迟热灭活大肠杆菌脓毒症小鼠的死亡时间，降低脓毒症小鼠的死亡率，其中15、45mg/kg青蒿琥酯作用显著；②5、15、45mg/kg青蒿琥酯肌肉注射能降低热灭活大肠杆菌攻击小鼠血清内毒素和TNF-α的水平，并呈现明显的量效关系；③青蒿琥酯能抑制热灭活大肠杆菌、LPS和CpGODN1826刺激小鼠腹腔巨噬细胞释放TNF-α、IL-6，并呈现明显的量效关系；④青蒿琥酯可抑制热灭活大肠杆菌、LPS和CpGODN1826刺激RAW264.7细胞TLR4mRNA和TLR9mRNA的表达。 结论：青蒿琥酯对热灭活大肠杆菌脓毒症模型小鼠具有明显保护作用，其作用机制可能与降低体内LPS水平，抑制TLR4mRNA和TLR9mRNA的表达，最终抑制致炎细胞因子的释放有关。

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文摘

英文文摘

论文说明：英文缩写一览表

声明

前言

第一部分青蒿琥酯对热灭活大肠杆菌脓毒症模型小鼠的保护作用

材料与方法

结果

讨论

第二部分青蒿琥酯对亚致死剂量热灭活大肠杆菌脓毒症模型小鼠血清内毒素及细胞因子水平的影响

材料与方法

结果

讨论

第三部分青蒿琥酯对热灭活大肠杆菌脓毒症模型小鼠治疗作用的机制探讨

材料与方法

结果

讨论

全文结论

致谢

参考文献

文献综述 青蒿琥酯药理作用的研究

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