CBt-I联合药物治疗伴有条件性觉醒失眠症的疗效分析

摘要

目的：
　　慢性失眠症的诊断与治疗经历了从症状到疾病的过程，在20世纪80年代，医学界普遍的看法是“失眠是一个症状，而不是单独的一种疾病”。随着多导睡眠脑电图的应用和睡眠医学的发展，失眠再次被确定为疾病分类学中的一种疾病。世界卫生组织、美国精神病学协会和美国睡眠医学协会对失眠分别给出了大同小异的定义，其中美国睡眠医学协会分类系统将原发性失眠定义为“由躯体化紧张和习得性阻睡联想引起的以失眠和觉醒状态下的功能受损为主诉的一种精神障碍”，归类为“心理生理性失眠”，这一定义揭示了失眠是如何被激发和维持的病因机制。躯体化紧张一方面反映了患者的主观感受，另一方面也表现在交感神经系统紧张唤醒上，诸如心率增快、易出汗、易激动等;习得性阻睡联想是在入睡前形成的唤醒形式，一般限于出现在有床的睡眠环境，即入睡前的唤醒与睡眠环境（床）反复配对而形成了条件反射，又称为条件性觉醒。这是目前国内外关于慢性原发性失眠症最为明确同时也是最为广泛引用的病因学理论，即条件性觉醒失眠。
　　条件性觉醒失眠症的危害巨大，不仅增加了健康支出和药物滥用，还导致工作缺勤、交通事故、工作意外等发生，同时也增加了焦虑、抑郁、糖尿病、心脑血管疾病等发生的风险。因此，对条件性觉醒失眠症的及时治疗，减少失眠症状带来的对身体、财产和社会的危害就显得尤为重要。目前在欧美等国家已将认知行为治疗失眠症作为慢性失眠症的一线治疗方案，辅助以不同的镇静催眠药物治疗。《中国成人失眠诊断与治疗指南》推荐的失眠治疗方案主要包括药物治疗和非药物治疗，对慢性失眠症患者在应用药物治疗的同时应当辅助以心理行为治疗。由于在国内能够从事专业认知行为治疗的医疗资源相对缺乏，患者对精神疾病的心里抗拒，单纯应用认知行为治疗失眠症也会存在患者依从性问题，因此，目前在国内药物治疗仍然是慢性失眠症治疗的主流。但是，应用传统的苯二氮卓类催眠药物会出现日间困倦、肌张力减退、摔倒、认知功能下降、药物依赖和反跳性失眠等不良反应，非苯二氮卓类药物也会发生药物依赖和一过性失眠反弹，抗抑郁药物目前仅限于应用于伴有精神疾患的失眠患者。认知行为治疗联合苯二氮卓类药物和/或非苯二氮卓类药物（如阿普唑仑、唑吡坦）治疗失眠症的研究结果表明，其远期疗效与单纯应用认知行为治疗相当。如何应用药物治疗来增强认知行为治疗失眠症的疗效，发挥药物治疗与认知行为治疗的协同作用，最大限度的减少药物治疗的不良反应，提高认知行为治疗的成功率是本研究需要探讨的问题。
　　理论基础：
　　认知行为治疗条件性觉醒失眠症的理论基础在于条件性反射的建立和消除。失眠的认知行为模型认为慢性失眠症的形成在于生活中的突发事件等偶然因素与患者本身的易感因素相互作用产生短暂性失眠，患者为了应对短暂性失眠带来的功能损害而采取了不适当的“安全行为”，诸如提前上床、赖床等，在床清醒时间过长并反复与睡眠环境（床）形成配对，形成了睡眠环境（床）与觉醒之间的经典的条件反射，即条件性觉醒。根据操作性条件反射建立的理论，条件性反射在原刺激消除后，给予新的刺激，可以逐渐擦除原有的条件性反射并建立新的条件反射。认知行为治疗失眠症主要目的在于控制患者在床上的清醒时间，阻止患者在卧室内与睡眠无关的行为发生，让原有的睡眠环境（床）与觉醒之间的条件性反射逐渐消除，增加睡眠与睡眠环境（床）之间的配对机会，从而建立睡眠环境（床）与睡眠之间的条件性反射。
　　盐酸右美托咪定是临床广泛应用的麻醉辅助用药，有研究表明，通过右美托咪定可诱导出“有意识的睡眠”，与自然发生的睡眠在呼吸、血压变化、心率和基础代谢等方面相类似。目前已知右美托咪定为特异性的肾上腺素a2受体激动剂，通过激活突触前膜肾上腺素a2自受体而抑制突触后膜的肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，降低蓝斑核内去甲肾上腺素能神经元的活性，抑制大脑皮层的觉醒水平。这一现象与自然睡眠REM睡眠期蓝斑核及脑内去甲肾上腺素浓度下降类似。在REM睡眠期海马细胞趋向于在空间分布中重现，并按照被首次学习和记忆激活的神经元顺序发放模式重现，从而参与记忆的巩固和加强，增强了条件性反射的建立。这也是我们选择应用右美托咪定诱导睡眠来提高认知行为治疗的成功率的理论基础。
　　喹硫平是广泛应用于治疗精神障碍的抗精神药物，目前在FDA还没有获准应用于慢性失眠症的治疗。喹硫平对H1和5-HT2A受体的拮抗作用有具有明显镇静效应，对改善焦虑和抑郁症状的作用较为明显。慢性伴有条件性觉醒的失眠症患者的维持因素包含有错误的睡眠观念和担心、焦虑的情绪障碍，应用喹硫平治疗失眠症的理论基础在于喹硫平可以有效缓解焦虑等抗精神作用，同时喹硫平对H1和5-HT2A受体的拮抗作用也给患者带来较好的镇静效应，为提高认知行为治疗条件性觉醒失眠的依从性提供了理论基础。
　　方法和结果：
　　本研究采用人群横断面调查方法对2013年1月至2013年12月重庆市大坪医院426名体检人员的慢性失眠症的患病情况进行问卷调查，调查工具为个人一般情况问卷、匹兹堡睡眠质量指数、过度觉醒量表等。通过对调查问卷的统计分析，重庆地区人群伴有条件性觉醒的失眠患病率为18.93％，女性明显多于男性，男女比例为1:1.65;过度觉醒量表的结果提示睡眠障碍组觉醒程度较高，过度觉醒量表得分与患者匹兹堡睡眠质量指数得分呈正相关(r=0.424，P＜0.01)，而与睡眠总时间(r=-0.334，P＜0.01)和睡眠效率(r=-0.255，P＜0.01)呈负相关。
　　采用临床随机对照试验的方法探讨右美托咪定诱导睡眠对认知行为治疗失眠症的协同作用。筛选符合条件性觉醒的慢性失眠症患者46例，随机数字分组法分为单纯认知行为治疗组(CBT-I)与认知行为治疗联合右美托咪定诱导睡眠治疗组(CBT-I+DEX)，分别在治疗前、治疗后4周、治疗后8周行睡前觉醒量表、过度觉醒量表、匹兹堡睡眠质量指数、埃普沃思嗜睡量表、失眠严重程度指数等睡眠评估，并完成多导睡眠脑电图的客观检测，治疗全程完成每日睡眠日记;经统计分析，单纯CBT-I组患者在治疗过程中有8人退出治疗，治疗成功率65.2％，而CBT-I+DEX组有2人退出，治疗成功率91.3％，两组相比有明显差异性;治疗前后，两组患者在睡眠潜伏期和睡眠效率均有明显改善，而CBT-I+DEX组在觉醒次数、REM期睡眠时间、N3期睡眠时间上较治疗前改善明显。在睡眠总时间上，治疗前后未见有明显差异，CBT-I组的总睡眠时间较治疗前反而有所下降。CBT-I+DEX组与CBT-I组相比，在治疗第4周时N3期睡眠和睡眠总时间的差异有统计学意义。实验的统计结果表明，应用右美托咪定诱导睡眠可明显降低伴有条件性觉醒的患者的躯体化觉醒程度，增加REM期睡眠，巩固记忆的形成和新的条件反射的建立，提高认知行为治疗条件性觉醒失眠症的成功率。
　　同样采用临床随机对照试验的方法，探讨小剂量喹硫平联合认知行为疗法对伴有条件性觉醒的失眠症患者的临床疗效。筛选2013年2月至2014年11月在我院住院治疗的符合条件性觉醒的慢性失眠症患者46例，按照随机数字分组法分为认知行为治疗(CBT-I)和认知行为治疗+小剂量奎硫平组(CBT-I+Q)，分别在治疗前、治疗4周、治疗8周时行匹兹堡睡眠质量指数、失眠严重程度指数、睡前觉醒量表、过度觉醒量表、埃普沃思嗜睡量表等睡眠及日间功能评估，并完成三个时间节点的多导睡眠脑电图的检测，治疗全程每位被试按要求完成每日睡眠日记。多导睡眠脑电图和睡眠日记的统计结果显示，CBT-I+Q组与CBT-I对照组在睡眠潜伏期、睡眠效率等睡眠指标上均较治疗前明显改善，反应患者觉醒程度的觉醒次数和睡眠潜伏期等指标，CBT-I+Q组明显优于CBT-I对照组;在睡眠结构上，N3期睡眠明显增加，提示喹硫平可增加患者的深度睡眠，值得一提的是，两组患者的总睡眠时间未见有明显增加，但睡眠效率和睡眠质量明显改善。有关觉醒和睡眠的量表统计结果提示，CBT-I+Q组在前4周的治疗阶段失眠严重程度指数得分下降较快，睡前觉醒量表反应躯体化觉醒程度较CBT-I组下降明显，而在后续治疗期间，随着药物的逐渐撤退，疗效呈现平稳状态。两组患者的出现的不良反应未见有明显差异。由此，在认知行为治疗的初期应用小剂量的喹硫平可以帮助患者减轻睡眠限制带来的不适，提高患者认知行为治疗的依从性，增强认知行为治疗条件性觉醒失眠症的疗效。
　　虽然应用右美托咪定诱导睡眠对认知行为治疗具有协同效应，小剂量喹硫平联合认知行为治疗条件性觉醒的失眠症也有阳性结果，但是目前关于条件性觉醒的诊断还缺乏统一的标准，右美托咪定静脉注射并且需要监护治疗，喹硫平也可能产生直立性低血压等药物副反应，这些都限制了右美托咪定和喹硫平在临床中的应用。本研究由于样本量较小，在一定程度上可能影响实验结果，还需要多中心的、临床随机对照大样本的病例来验证。

目录

声明

英文缩写一览表

摘要

第一章 前言

第二章 重庆市大坪医院体检人员睡眠状况及觉醒状态的调查分析

2．1 资料和方法

2．2 调查结果

2．3 讨论

第三章 CBT-Ⅰ联合药物治疗伴有条件性觉醒失眠症的疗效分析：临床随机对照实验

3．1 CBT-Ⅰ联合右美托咪定治疗伴有条件性觉醒失眠症的疗效分析：临床随机对照试验

3．1．1 实验材料及场所

3．1．2 方法

3．1．3 结果

3．1．4 讨论

3．2 CBT-Ⅰ联合小剂量喹硫平治疗伴有条件性觉醒失眠症的疗效分析：临床随机对照试验

3．2．1 方法

3．2．2 结果

3．2．3 讨论

全文总结

参考文献

文献综述 条件性觉醒失眠症的病因研究与治疗进展

附件

攻读博士学位期间的研究成果

致谢