心肺复苏后早期EEG的变化规律及其与神经功能恢复的相关性研究

摘要

心脏骤停(cardiac arrest，CA)，也称为心源性猝死(sudden cardiac death，SCD)，是世界各国尤其是发达国家首要的死亡原因。据统计，在美国和加拿大平均每年发生心脏骤停的人数各约有33万人，在欧洲患病人数每年约有35万人，我国发生心脏骤停的总人数每年高达54.4万例。
　　随着心肺复苏(cardiopulmonary resuscitation，CPR)治疗技术的不断深入研究，人们对人工通气策略、胸外按压质量、电击除颤时机的认识不断提高，近年来越来越多的心脏骤停患者得以恢复自主循环。在欧美发达国家自主循环恢复(restoration ofspontaneous circulation，ROSC)比例达到25％～50％，在我国约为5％～15％。然而，这些ROSC的患者出院生存率却不到11％，且只有8.3％的出院患者神经功能恢复良好，多数遗留有严重的脑功能障碍。这些脑功能障碍患者由于生活不能自理，常需要住院接受长期的康复治疗或请专人陪护，给家庭和社会带来了沉重的负担。
　　导致患者出院生存率低下和神经功能恢复不良的原因是:心脏骤停和心肺复苏引起的全身性缺血-再灌注损伤，即心脏骤停后综合征(post-cardiac arrest syndrome，PCAS)。其中，心脏骤停后脑损伤（post-cardiac arrest brain injury）是PCAS的四大组成要素之一，也是导致复苏后患者神经功能障碍及死亡的首要原因。研究表明，ROSC以后，约有60％～70％的患者死于因缺血缺氧造成的脑损伤和神经功能障碍。因此，在ROSC后开展以脑复苏(cerebral resuscitation)为主要目标的高级生命支持(advancedlife support，ALS)和复苏后治疗，是决定患者能否最终存活的关键。然而，需要注意的是心脏骤停后脑损伤的病生理机制很复杂，是多个因素共同作用的结果，单一的脑复苏策略不可能达到理想的脑保护和脑复苏效果，需要联合不同的脑保护和脑复苏治疗手段进行脑复苏。因此，如何在脑复苏过程中开展脑损伤和神经功能预后评估，对评价脑复苏的效果、合理开展和调整脑复苏策略、提高患者的生存质量至关重要。
　　脑电图(electroencephalogram，EEG)能反映大脑皮层神经元电活动，对缺血缺氧引起的脑损伤非常敏感且可实现持续的床旁监测，近年来逐渐成为复苏后神经功能监测和预后研究的重要手段。临床研究表明:患者在复苏后12小时内出现连续背景或正常EEG时预后较好;24小时后EEG表现为静息电活动或低电压EEG波、24至72小时内EEG表现为暴发抑制波或电记录的癫痫持续状态则预后较差;EEG的量化指标中，复苏后12小时的双频指数(bispectral index，BIS)，复苏后24～48小时的暴发抑制比(burst suppression ration，BSR)、状态熵、小波熵与患者神经功能的恢复状态密切相关，可以预测患者神经功能的预后。
　　然而，尽管现有的临床研究证实了心肺复苏后中期（复苏后6～72小时）EEG的特征可以预测神经功能预后，然而心肺复苏后早期（复苏后20分钟～6小时）EEG的变化规律，及其与神经功能预后的关系仍不明确，主要表现为:
　　(1)对不同原因引起的复苏后脑损伤与早期EEG信号特征及其变化规律认识不足。引发心脏骤停的原因不同，心脏骤停后脑损伤的严重程度不同。窒息和室颤是引发呼吸性和心源性心脏骤停的主要原因，约占心脏骤停患者总人数的30％和23％。与室颤引发的急性全身性缺血不同，窒息性心脏骤停患者会经历逐步的全身性缺氧伴随不完全性缺血、再到全身性缺氧缺血的过程。与室颤期停止的脑血流相比，窒息过程中大脑出现持续的低血流灌注将引起更严重的缺氧-缺血脑损伤。同时，在CPR过程中，严重的缺氧和酸中毒也会累及大脑，造成更严重的再灌注脑损伤。而不同的脑损伤机制必然影响神经功能的预后。然而，大多数心脏骤停发生在院外且超过50％的患者是在没有目击者的情况下发病的，所以很难确定引发心脏骤停的准确病因。因此，在临床研究中，鲜少有针对不同病因研究复苏后EEG特征变化规律及其与脑损伤和神经功能预后关系的研究。动物实验也未有针对室颤和窒息两种心脏骤停类型复苏后EEG的研究。不同原因引起的复苏后脑损伤与早期EEG信号特征及其变化规律的关系还不明确。
　　(2)对亚低温影响复苏后早期EEG信号特征变化规律及其与神经功能预后的关系认识不足。亚低温治疗是目前唯一被临床证实有效的脑复苏措施，被国际复苏联络委员会明确推荐并写进心肺复苏指南。现行的复苏指南推荐对所有ROSC患者实施至少24小时、目标温度为32℃至36℃的亚低温治疗。但在临床实际应用中，亚低温治疗在如何选择效果显著的患者、如何预防和治疗复苏后脑水肿及不良脑电模式、以及如何可靠预测复苏后昏迷患者预后等方面还存在诸多悬而未决的科学问题。一方面，虽然临床研究证实低温能显著改善室颤心脏骤停患者的神经功能恢复和生存率，但对窒息性心脏骤停的脑保护治疗效果却存在争议。另一方面，低温和维持低温所用的镇静剂和神经阻滞剂会影响神经功能预后指标及其预测效果。因此，需要研究亚低温对复苏后早期EEG信号恢复和特征变化规律的影响，以及这些影响与神经功能预后的关系。尽管，有研究者运用窒息的心脏骤停动物模型研究了EEG的信息熵(informationquantity，IQ)在复苏后随温度的变化规律，发现IQ对温度非常敏感且能早期预测神经功能的预后。但是，低温治疗对室颤心脏骤停复苏后早期EEG量化特征的变化规律及其与脑损伤和神经功能预后的关系尚不明确。
　　本课题的研究目的在于:研究心肺复苏后早期EEG的变化规律，以及不同因素对心肺复苏后早期EEG特征的影响，分析并探讨这些特征与复苏后神经功能预后的关系，以解决EEG特征分析应用于不同原因引发的心脏骤停及亚低温治疗下复苏后早期神经功能预后的问题，为进一步研究EEG量化特征指标在复苏后脑损伤评估和神经功能预后预测的临床应用奠定基础。
　　本论文主要研究内容和结果如下:
　　(1)不同原因引发的心脏骤停对大鼠复苏后早期EEG的变化规律和神经功能的影响。运用5分钟的窒息和室颤两种心脏骤停的大鼠模型，观察常温（体温37℃）下两组大鼠的复苏后4小时内EEG的变化规律。然后，提取EEG的时域特征——暴发波出现的时间(time to burst，TTB)、连续背景脑电出现的时间(time to mormal trace，TTNT)、暴发波频率(burst rate，BF)以及暴发抑制比(burst-suppression ratio，BFR)，以及谱熵(spectrum entropy，SE)，结合组织病理学、脑损伤生物标志物以及神经功能缺损(Neurologic Deficit Scores，NDS)检查结果，比较不同原因引起的心脏骤停对复苏后早期EEG信号特征以及神经功能恢复的影响。结果表明:窒息引发的心脏骤停后脑损伤程度比室颤引起的要重，表现为神经功能恢复差和神经元缺氧损伤大。复苏后早期EEG特征值与脑损伤程度显著相关。TTB、一小时的BF和TTNT与大鼠复苏后96小时的神经功能结局密切相关。窒息性心脏骤停大鼠复苏后早期EEG恢复不良，表现为静息电活动持续时间长、BF低和连续背景EEG恢复时间晚。
　　(2)亚低温治疗对复苏后早期EEG信号特征及神经功能恢复的影响。运用5分钟的室颤大鼠模型，观察低温组（体温33.5℃）和常温组大鼠复苏后的神经功能恢复和存活情况，研究亚低温治疗对复苏后6小时内EEG信号时域和谱熵特征与神经功能恢复的影响，并探讨这些EEG量化特征指标在亚低温治疗中预测存活的价值。结果表明:亚低温能改善室颤心脏骤停大鼠复苏后早期EEG的恢复，具体表现为缩短静息电活动的持续时间，增加暴发抑制波期间的BF，加速连续背景EEG的恢复进程，以及增强大脑节律的无序性。复苏后早期EEG活动的定量EEG特征值，包括低温治疗过程中的BF和复温后的SE，与复苏后神经功能恢复密切相关，而且可分别用于预测96小时的存活。
　　综上所述，本研究证实了复苏后早期EEG特征与心脏骤停后脑损伤程度和神经功能恢复密切相关，亚低温治疗能改善复苏后早期EEG特征的恢复，表现为缩短静息电活动持续时间、增加暴发波频率、加速连续背景EEG恢复进程以及增强大脑节律的无序性，并与复苏后96小时良好的神经功能功能预后和存活相关，为进一步研究EEG量化特征指标在复苏后脑损伤评估和神经功能预后预测的临床应用奠定基础。

目录

声明

缩略词表

摘要

第一章 前言

1．1 心脏骤停与心肺复苏

1．2 心脏骤停后脑损伤

1．3 脑保护与脑复苏

1．4 脑复苏的预后预测方法

1．5 EEG用于评估脑复苏的研究进展

1．6 存在的问题与不足

1．7 本研究的目的

第二章 不同原因引发的心脏骤停对复苏后早期EEG信号特征及神经功能恢复的影响

2．1 研究目的

2．2 实验方案设计

2．3 材料与方法

2．4 实验结果

2．5 讨论

2．6 小结

第三章 亚低温治疗对复苏后早期EEG信号特征及神经功能恢复的影响

3．1 研究目的

3．2 实验方案设计

3．3 材料与方法

3．4 实验结果

3．5 讨论

3．6 小结

总结与展望

参考文献

文献综述 复苏后脑损伤和神经功能，恢复的电生理监测

攻读学位期间的研究成果

致谢