自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤预处理方案的选择

摘要

背景及目的：
　　自体造血干细胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)是治疗高度侵袭性和难治复发恶性淋巴瘤一种重要的治疗方法。大量的文献报道了大剂量化疗后ASCT的有效性[1-3]。与传统的化疗相比，许多研究已经证明了ASCT的优越性[4,5]。
　　预处理方案在ASCT的过程中发挥重要作用。理想的预处理方案不仅要达到比较高的缓解率，而且要有患者可接受的血液学和非血液学毒性。在过去，已经有大量临床研究报道的预处理方案用于淋巴瘤的自体移植中，不同的预处理方案的建立均有其自身的经验性和局限性。预处理方案可以依据是否含全身放疗(total body irradiation，TBI)分为种类型：以TBI为基础的预处理方案和不含TBI的全化疗方案。据报道，以TBI为基础的预处理方案第二肿瘤的发生率较高[6]。因此，在淋巴瘤的自体移植中，许多移植中心开始从含TBI的预处理方案转向不含TBI的全化疗方案。目前，淋巴瘤自体移植中最常用的全化疗方案有：以卡莫司汀(carmustine，BCNU)为基础的预处理方案（BEAM（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、美法仑）、BEAC（卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺）、CBV（环磷酰胺、卡莫司汀、依托泊苷））和以白消安(busulfan，Bu)为基础的预处理方案（BuCyE(白消安、环磷酰胺、依托泊苷)、BuCy（白消安、环磷酰胺））[7]。如此多的方案，哪种方案最优的确尚无定论，需要不断进行临床总结和探讨。本课题即是瞄准这一临床问题进行回顾性分析和比较研究。
　　研究1：在经典的BEAC预处理方案的基础上，为了克服BCNU导致的肺毒性和BCNU缺药采用洛莫司汀(lomustine，CCNU)代替BCNU[8]，从而组成了新的预处理方案CEAC（洛莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、环磷酰胺）。按照经典预处理方案的剂量，我们的CEAC预处理方案中使用的阿糖胞苷剂量为标准剂量100mg/m2q12h-5到-2天，这组患者的3年总生存率(overall survival，OS)达75.9％，3年无进展生存率（progression free survival，PFS）达57.3％[9];为了进一步提高疗效，加之中大剂量阿糖胞苷在复发/难治恶性淋巴瘤中的作用逐渐受到重视，拟增加阿糖胞苷剂量到中剂量500-1000mg/m2q12h，-5到-2天，适当降低环磷酰胺的用量以期降低术后第二肿瘤的发生率，从而组成了中剂量阿糖胞苷的CEAC方案。分别将之称为标准剂量阿糖胞苷预处理组(standard-dose CEAC，SD-CEAC)和中剂量阿糖胞苷预处理组(intermediate-dose CEAC，MD-CEAC)。本文回顾性分析两种不同剂量的CEAC预处理方案在ASCT治疗恶性淋巴瘤中作用并比较其疗效。
　　研究2：针对目前没有确切的答案关于何种预处理方案更优于其他的预处理方案的问题，寻找一种有效并且预处理毒性可接受的预处理方案是最佳的选择。比较经典的BEAM/BEAC预处理方案的5年OS达41％-74％，是目前许多移植中心用于淋巴瘤自体移植的预处理方案[10，11]。而以Bu为基础的预处理方案中，BuCyE的长期生存率达72％[12]，BuCy预处理方案的长期生存率为67％[13]。Bains T等用BuMelTt（白消安、美法仑、塞替派）预处理方案治疗复发/难治性霍奇金淋巴瘤的自体移植，5年OS达73％[14]。从文献数据上来看，似乎以Bu为基础的预处理方案的疗效并不亚于以BCNU为基础的预处理方案。然而，仍缺乏比较以Bu为基础和以BCNU为基础预处理方案的预处理毒性和疗效的文章。因此，拟通过meta分析的方法来解析以Bu为基础的预处理方案和以BCNU为基础的预处理方案在恶性淋巴瘤ASCT中的优劣。
　　方法：
　　1.回顾性分析111例在中心行CEAC预处理方案的ASCT的恶性淋巴瘤患者。CEAC预处理方案：洛莫司汀(lomustine，CCNU)200mg/m2qd-6d，环磷酰胺(cyclophosphamide，CTX，Cy)1500mg/m2qd或1000mg/m2qd-5～-2d，依托泊苷（etoposide，VP-16）100mg/m2qd-5～-2d，阿糖胞苷(cytarabine，Ara-C)100mg/m2q12h或500-1000mg/m2q12h-5～-2d，-1天休息。依据阿糖胞苷的剂量把病人分为两组：标准剂量阿糖胞苷组(SD-CEAC)：Ara-C100mg/m2q12h、CTX1500mg/m2qd，和中剂量阿糖胞苷组(MD-CEAC)：Ara-C500-1000mg/m2q12h，CTX1000mg/m2qd。统计两组患者的年龄、疾病分期、移植前疾病状态等相关临床资料，并对其进行随访后比较两组的2年OS、PFS以及预处理相关毒性。
　　2.检索Pubmed、Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、EmBase等相关数据库，筛选出以Bu为基础或者以BCNU为基础的预处理方案的ASCT治疗恶性淋巴瘤的临床研究的文献，进行文献质量评价后提取出纳入文献的相关数据，进行mtea分析，进而评估在ASCT治疗复发/难治性淋巴瘤的预处理方案中以Bu为基础的预处理方案和以BCNU为基础的预处理方案哪那种更好。
　　结果：
　　1.在ASCT治疗恶性淋巴瘤的CEAC预处理方案中，SD-CEAC和MD-CEAC预处理方案组患者的2年OS分别为80.0％、80.4％(P=0.971)，2年PFS分别为61.5％、65.2％(P=0.871)，两组间在OS、PFS上均无明显统计学差异。多因素分析显示，疾病分期为Ⅲ/Ⅳ期(P=0.027，RR=2.631)、复发/难治性疾病(P=0.041，RR=2.168)是OS的独立不良预后因素，疾病分期为Ⅲ/Ⅳ期（P=0.001，RR=3.386）是PFS的独立不良预后因素。感染、恶心呕吐、腹泻、肝功受损、口腔溃疡是最常见的预处理相关毒性，大多数为Ⅰ/Ⅱ期，两组间无明显差别(P＞0.05);两组中均没有间质性肺炎(interstitial pneumonitis，IPS)和肝静脉闭塞病(hepatic vein-occlusion disease，VOD)的发生;移植相关死亡(treatment related mortality,TRM)SD-CEAC组为6.1％，MD-CEAC组为4.3％，两组无统计学差异(P=1.00)。
　　2.meta分析显示接受以Bu为基础的预处理方案的患者CR(OR=1.92，95％CI[1.19，3.10]，P=0.008)和OS(OR=1.51，95％CI[1.01，2.26]，P=0.04)优于接受以BCNU为基础的预处理的患者，PFS/EFS(OR=1.49，95％CI[0.99，2.25]，P=0.06)、VOD(OR=2.02,95％CI[0.42,9.68],P=0.38)和TRM(OR=0.97,95％CI[0.40,2.35],P=0.95)两种预处理方案间无明显差别。
　　结论：
　　1.CEAC预处理方案是一种有效低毒的恶性淋巴瘤自体造血干细胞移植的预处理方案，将CEAC预处理方案中阿糖胞苷的剂量从标准剂量升高至中剂量并不增加毒副作用，两者的OS、PFS无统计学差异，但提高阿糖胞苷的剂量有提高PFS的趋势。
　　2.对于复发/难治性淋巴瘤自体造血干细胞移植预处理方案的选择，以Bu为基础的预处理方案比以BCNU为基础的预处理方案，可提高患者CR和OS，而PFS/EFS及毒副作用无差异。

目录

声明

英文缩写一览表

摘要

第一章 前言

第二章 不同剂量CEAC预处理方案的自体造血干细胞移植治疗恶性淋巴瘤的疗效比较

2．1 材料和方法

2．2 结果

2．3 讨论

第三章 以Bu和以BCNU为基础的预处理方案在恶性淋巴瘤自体造血干细胞移植中的疗效比较(meta分析)

3．1 材料和方法

3．2 研究结果

3．3 讨论

3．4 结论

全文总结

参考文献

文献综述 恶性淋巴瘤自体造血干细胞移植预处理方案的现状

攻读硕士学位期间发表和撰写的文章

致谢