盐酸特比萘芬二元醇质体经皮给药系统的研究

摘要

盐酸特比萘芬一种高效、低毒的丙烯胺类广谱抗真菌药物，对部分致病性深部真菌和致病性浅表真菌有非常显著的杀菌抑菌作用。文献报道，盐酸特比萘芬局部用药只能到达角质层，难以作用到深层皮肤。因此临床应用主要以乳膏、凝胶等外用制剂治疗浅部真菌病；而口服给药到达皮肤的药物浓度较低，且表皮真皮层药物含量远远低于角质层，并且加大用量则可能增加发生不良反应的几率。但真菌菌丝和芽孢可侵入角质层深部，甚至到达真皮层浅部。因此，有必要研究用于治疗皮肤深部真菌病灶的盐酸特比萘芬外用制剂。
　　二元醇质体是2010年由Zhou等基于Manconi M等研究结果，改进醇质体而成的新型微粒经皮给药系统。其用乙醇和丙二醇代替了单纯的乙醇，发现加入适量的丙二醇可有效增加药物透皮深度和皮肤内滞留量，并且改善了醇质体稳定性不佳的问题。而目前与二元醇质体的相关研究正处于起步阶段，还未有应用于临床的抗真菌制剂。
　　本文采用经皮给药新技术，将盐酸特比萘芬制备成二元醇质体，增加药物的透皮深度及表皮真皮层内药物滞留量，使盐酸特比萘芬局部给药能作用于深层皮肤病灶；并将其制成凝胶剂，增加二元醇质体稳定性及在皮肤表面的黏附性。以期为其新型外用制剂的研发提供理论基础。本文的研究内容主要分为以下几个部分：
　　1、盐酸特比萘芬二元醇质体的处方前研究
　　进行了处方前研究工作：采用药典中测溶解度的方法测其在无水乙醇、异丙醇、丙三醇、丙二醇、磷酸盐缓冲液（pH6.5）、磷酸盐缓冲液（pH7.4）和蒸馏水的溶解情况及采用恒温摇床法测其在蒸馏水、生理盐水，各系列溶度的乙醇、PEG400、聚山梨酯-80溶液中的溶解度。查阅文献得其油水分配系数，口服及皮肤药代动力学。结合相关理化参数，通过Magnusson模型预测了盐酸特比萘芬的体外经皮渗透性能。由试验结果得，盐酸特比萘芬易溶于无水乙醇、异丙醇、甲醇等有机溶剂中，油水分配系数（正辛醇-水体系中测得）为2.419±0.002；但其在水中微溶，在PBS（pH=6.5，pH=7.4）几乎不溶。药物饱和溶液的体外经皮渗透试验表明，接受液中均未检测到药物，角质层滞留量为4.54±0.49μg/cm2，表皮真皮层滞留量为2.98±0.33μg/cm2，证明其难以透过皮肤屏障，要使其作用于皮肤深部真菌病灶，必须要与促渗手段联用。
　　2、盐酸特比萘芬二元醇质体的处方工艺研究
　　采用注入-超声法制备盐酸特比萘芬二元醇质体，以粒径、Zeta电位和包封率为评价指标，对单因素试验结果进行评价筛选。由结果可知，药脂比、药物含量、二元醇相百分含量和二元醇相中乙醇与丙二醇的比例对二元醇质体性质影响较大。并采用正交实验对以上4因素进行优化，拟定最佳处方工艺如下：盐酸特比萘芬0.5‰（w/v），蛋黄卵磷脂2.5％（w/v），二元醇相（乙醇：丙二醇=7:3）30%(v/v)，聚山梨酯-80：0.5%（w/v），磷酸盐缓冲液（pH=6.5）70%(v/v)。验证试验结果表明，正交设计优选结果可靠，处方与工艺重现性良好。
　　3、盐酸特比萘芬二元醇质体的制剂学评价研究
　　对盐酸特比萘芬二元醇质体的制剂学特性进行了相关研究和评价。本文利用纳米激光粒度分析仪测定其粒径和Zeta电位；采用透射电子显微镜观察其外观形态；选择反透析法测定其包封率，并计算其载药量。以最优处方工艺制备的二元醇质体外形呈球形或类球形，粒径为（36.2±1.0）nm、多分散指数为0.136±0.058、Zeta电位为（-22.22±3.70）mV、载药量为（18.94±0.11）%和包封率为（98.03±0.03）%。证明其具有粒径小，分布范围比较窄，包封率高，稳定性好的特性。不同脂质体进行体外经皮渗透试验表明，表皮真皮层滞留量：二元醇质体>醇质体>柔性脂质体>脂质体>饱和生理盐水溶液。二元醇质体最高为(23.18±2.38)μg/cm2，是传统脂质体的3.95倍，是药物饱和生理盐水的7.78倍。试验结果表明二元醇质体相比其他微粒给药系统更适合作为盐酸特比萘芬的经皮给药载体。
　　4、盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶处方工艺的研究
　　将含药二元醇质体制成半固体状凝胶剂，以外观性状、含量、经皮渗透试验及保湿性等为指标、以高温影响因素试验筛选了不同凝胶的处方工艺，由于4% CMC-Na的盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶高温稳定性较好，选择其为最优处方。

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引言

第一章 处方前研究

1仪器与材料

2 盐酸特比萘芬分析方法的建立

3 盐酸特比萘芬理化性质的研究

4盐酸特比萘芬的药物动力学参数

5盐酸特比萘芬体外经皮渗透研究

6讨论

7小结

第二章 盐酸特比萘芬二元醇质体制备工艺研究

1 仪器与材料

2处方及制备工艺初定

3质量评价指标

4盐酸特比萘芬二元醇质体制备单因素分析

5正交实验

6讨论

7小结

第三章 盐酸特比萘芬二元醇质体制剂学评价

1 仪器与材料

2形态观察

3包封率和载药量的测定

4讨论

5小结

第四章 盐酸特比萘芬二元醇质体与其他微粒给药系统的经皮渗透性对比试验

1仪器与材料

2盐酸特比萘芬微粒给药系统的制备

3盐酸特比萘芬微粒给药系统性质研究

4体外经皮渗透研究

5讨论

6小结

第五章 盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶的制备

1 仪器与材料

2盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶的制备

3讨论

全文总结

1盐酸特比萘芬二元醇质体的处方前研究

2盐酸特比萘芬二元醇质体的处方工艺研究及制剂学评价

3盐酸特比萘芬二元醇质体与其他微粒给药系统的经皮渗透性对比试验

4盐酸特比萘芬二元醇质体凝胶剂的制备

5展望

参考文献

攻读硕士学位期间发表的论文

致谢