枸橼酸钾缓释微丸的制备研究

摘要

枸橼酸钾（Potassium citrate）是广泛应用于临床，预防和治疗泌尿系统结石的一线药物。枸橼酸钾通过碱化尿液，减少尿中盐结晶的形成，提高尿液中枸橼酸盐的排泄，从而抑制了尿结石在泌尿系统的形成。目前国内市场上的普通制剂有口服液和颗粒剂，缓释制剂仅有两种枸橼酸钾缓释片，由珠海丽珠集团以及苏州东瑞制药有限公司研制。国外市场上的枸橼酸钾蜡质缓释片Urocit?-k由MISSION制药公司生产。本文以Urocit?-k和杰士同?（苏州东瑞制药有限公司）为参比制剂，制备了枸橼酸钾缓释微丸，通过改良剂型、优化处方，以期减少毒副作用，提高疗效。
　　本文利用枸橼酸根离子和铜离子能发生络合反应建立了紫外分光光度法测定枸
　　橼酸钾缓释微丸释放度的分析方法。方法学验证表明，此方法稳定准确，重现性良好。本文建立了以微丸的圆整度、脆碎度、休止角和收率等参数作为制备工艺的评价指标，对比了挤出-滚圆法和离心造粒法两种载药丸芯制备工艺。最终确认离心造粒法为制备枸橼酸钾载药丸芯的方法。本文考察了对PC微丸质量影响较大的若干处方因素和工艺因素，确定了几个重要因素进行了正交实验设计，优化处方，并得到了最优处方。最优处方所制备的载药丸芯圆整度好，粒径分布集中，脆碎度合格，收率高。
　　本文采用流化包衣技术，以自制的PC载药微丸为丸芯，以羟丙基甲基纤维素
　　（HPMC-E5）为隔离衣和保护衣包材、Surelease?水分散体等辅料为缓释衣包材，制备了膜控型枸橼酸钾缓释微丸。考察了包衣增重、增塑剂用量、致孔剂用量、老化时长等关键处方因素对缓释微丸释放度的影响。同时考察了主要包衣工艺参数，如：供风频率、供液速度、包衣温度和雾化压力等。最终确定了最佳包衣处方和包衣工艺，成功制备了枸橼酸钾缓释微丸。以美国制剂Urocit?-k和国内制剂杰士同?为参比制剂，通过比较在四种pH介质中自制制剂与参比制剂的溶出曲线，并计算f2值。结果显示，在四种不同介质中f2均大于50，自制枸橼酸钾缓释微丸与参比制剂释放行为相似。
　　本文对自制枸橼酸钾缓释微丸进行了初步稳定性考察。影响因素实验结果表明，枸橼酸钾缓释微丸在高温、光照条件下均稳定，但对高湿较敏感，因此提示应该注意终产品的防潮包装及储存。带包装后加速实验表明，自制枸橼酸钾缓释微丸各项指标良好，均无显著性变化，产品稳定、质量可控。
　　通过拟合体外释药模型对枸橼酸钾中药物的释放机制有了初步了解，结果显示，枸橼酸钾缓释微丸体外释药符合一级释药模型。