马钱子总碱囊泡凝胶的药代动力学研究

摘要

中药马钱子治疗类风湿性关节炎具有显著疗效，但其口服毒性也是限制其使用的主要原因，其主要的药效成分为马钱子碱和士的宁等生物碱类成分，同时也是毒性成分。为解决这一问题，达到减毒增效的目的，研制马钱子经皮给药系统以及新型药物载体制剂具有重要的意义。本文对新型靶向透皮制剂马钱子总碱囊泡凝胶的药代动力学行为进行了研究和评价，不仅为该制剂的新药研发提供了理论依据，同时也为有毒中药在临床中的应用提供了一个研究思路。本论文主要研究内容有以下几方面:
　　 1.应用皮肤微透析采样联合LC-MS/MS测定方法，研究经皮给予大鼠马钱子总碱囊泡凝胶或普通凝胶后8h内马钱子碱和士的宁的透皮吸收。结果表明，两种凝胶制剂的透皮吸收行为无显著差异。
　　 2.建立大鼠血浆样品和组织样品中马钱子碱和士的宁的LC-MS/MS测定方法，以溶剂萃取法处理样品，并对方法进行了确证。结果表明，方法的专属性、线性范围、提取回收率、基质效应、稳定性、精密度和准确度均符合生物样品测定要求，该方法可以用于马钱子碱和士的宁的药代动力学研究。
　　 3.以上述测定方法研究马钱子总碱囊泡凝胶给药后大鼠的血药浓度，建立血药浓度时间曲线，并以非房室模型方法计算药动学参数。结果表明，在10h内，囊泡凝胶与普通凝胶的AUC无显著差异，士的宁和马钱子碱血药浓度的达峰时间，囊泡凝胶为（5.17±3.13）h和（5.33±3.01）h，而普通凝胶为（3.33±0.98）h和（3.00±3.50）h，给予囊泡凝胶后药物吸收有减缓的趋势。低、中、高三剂量给药后72h血药浓度测定实验，士的宁的AUC0-72h分别为（167.47±107.41）ng·h/mL、（112.61±43.47）ng·h/mL和（173.17±145.44）ng·h/mL，马钱子碱的AUC0-72h为（227.87±88.39）ng·h/mL、（282.71±73.03）ng·h/mL和（325.29±154.01）ng·h/mL。结果表明，经皮给药后，进入循环系统的药量较低，与给药剂量不成正相关，个体差异性较大，药物维持时间较长，MRT大于20小时。
　　 4.研究马钱子总碱囊泡凝胶经皮给药后大鼠的组织分布。结果表明，两种成分在大鼠的体内分布较广，主要分布于肺、肝、肾、小肠等组织，其次为心脏、关节、皮肤等。能透过血脑屏障，但进入脑组织内的含量较低。

目录

英文缩略词注释表

摘要

第一章 前言

第二章 囊泡凝胶与普通凝胶药动学特性比较

第一节 透皮吸收特性比较

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 讨论

第二节 药代动力学特性比较

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 讨论

第三章 囊泡凝胶制剂临床前药代动力学评价

第一节 大鼠体内血药浓度测定

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 讨论

第二节 组织分布研究

1 实验材料

2 实验方法

3 实验结果

4 讨论

第四章 全文总结

1 研究结论

2 创新与展望

参考文献

文献综述

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致谢

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