辐射制双氯芬酸钠水凝胶经皮给药制剂的研究

摘要

双氯芬酸钠(diclofenacsodium，DS)又名双氯灭痛，为一新型的非甾体抗炎镇痛药，具有良好的解热镇痛作用，适应症为各种风湿、类风湿性关节炎、红斑狼疮、关节强直性脊椎炎、各种手术后引起的疼痛及各种原因引起的发热等。市售的DS以口服制剂为主，如片剂等，但这类制剂存在有较明显的胃肠刺激、半衰期短以致易产生血药浓度的“峰谷现象”等缺陷，因此将其制备成皮肤外用制剂是目前研究的热点，如凝胶剂、霜剂、擦剂、乳胶剂、软膏剂等多种制剂。这些制剂具有局部浓度高、起效快、透皮吸收好、能避免对胃肠的刺激及肝脏首过作用等特点。但是现今的这些外用制剂仍存在药物剂量难以控制，易污染衣物等不足。 经皮给药系统(transdermaldrugdeliverysystems，TDDS)中，大多选用高分子材料为药物载体。高分子材料的理化性质、生物相容性等特征直接影响经皮给药系统的载药量、释药速度、药物与材料的相容性、制剂的稳定性和外观，也影响制剂的安全性和毒性。经皮给药系统按制剂结构可分为膜-贮库型、骨架控释型、微贮库型、胶粘剂控释型四类。水凝胶(hydrogel)是一种极易溶胀于水而又不溶解于其中的亲水性高分子三维网格状聚合物，其既具有一定的形状又具有流动性，同时具有液态和固态两种特性。水凝胶作为药物控制释放体系己被用于各种口服胶囊、酶固定化、自动调控胰岛素释放等众多生物医学和药学领域。鉴于此，本课题采用辐射化学技术，将双氯芬酸钠载于辐射交联形成的水凝胶中，制备了双氯芬酸钠水凝胶骨架控释型经皮给药制剂，并从载药量、制备工艺、渗透机理、稳定性等方面对该制剂进行了系统的研究，以评价水凝胶作为经皮给药制剂的可行性。 本研究主要包括以下四个部分：1双氯芬酸钠水凝胶制备工艺的研究1.1空白水凝胶的制备通过对空白水凝胶三种不同配方的溶胀率、凝胶分数、拉伸强度等方面进行研究，发现溶胀率随凝胶分数的降低而增大。拉伸强度是影响水凝胶成形的关键，若拉伸强度过低，水凝胶不易保持形态；过高时，水凝胶脆度增加，不适于做为透皮吸收制剂。拉伸强度随配方中PVA的含量增大而增大，实验证实PVA的含量是影响拉伸强度的主要因素，并初步确定水凝胶中PVA的含量应不小于8％。 1.2双氯芬酸钠水凝胶载药量的研究双氯芬酸钠易溶于乙醇，微溶于水。但经我们研究发现，乙醇会影响高分子材料辐射成胶，因此我们选择水作为制备双氯芬酸钠水凝胶的药物溶剂。此外，为提高双氯芬酸钠水凝胶的载药量，加入表面活性剂是一种较好的方法。我们考察了三种表面活性剂Labrasol，CremophorEL，Tween-80对双氯芬酸钠水凝胶载药量的影响。结果发现，三种表面活性剂均可提高水凝胶的载药量，但Labrasol的效果最好，可使制剂载药量提高一倍而达到0.5％。 1.3双氯芬酸钠水凝胶制备工艺的研究采用正交设计，以水凝胶拉伸强度的大小、药物结晶析出程度和气泡个数作为考察指标对双氯芬酸钠水凝胶的制备条件进行优化。方差分析结果表明，Labrasol对制剂成形有显著影响，并确定最佳制备工艺为8％PVA，0.5％的载药量和0.15％Labrasol。 2Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶药物透皮性和稳定性的影响 2.1HPLC测定双氯芬酸钠含量方法的建立对HPLC测定双氯芬酸钠含量的方法进行研究，最终确定检测条件为：色谱柱为ODS-C18(4.6mm×250mm，5μm)，流动相为乙腈-磷酸溶液(pH3.0)，乙腈和磷酸溶液的比例为60：40，流速为0.8ml/min，进样量10μl,柱温为26℃，紫外检测波长为276nm。检测结果表明，该方法准确、简便、灵敏度高，是测定双氯芬酸钠含量的一种理想方法。 2.2Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶药物透皮性的影响利用改良的Franz扩散池，以人工皮肤为试验皮肤、10％乙醇溶液作为接受液，我们研究了在0.25％载药量条件下，0％、0.5％、1.5％、3％、4.5％的Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶药物透皮性的影响。用药物表观透皮系数(kp)来评价药物透皮能力。结果发现，随Labrasol含量的增加，双氯芬酸钠水凝胶的药物透皮性逐渐下降，说明Labrasol在双氯芬酸钠水凝胶中延缓了药物的释放，降低了药物的透皮速率。 2.4Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶稳定性的影响利用HPLC方法，对无和含1.5％的Labrasol的双氯芬酸钠水凝胶不同时期的药物含量进行测定。结果发现，在制备过程中，无Labrasol的水凝胶中有14.6％的药物在辐射时发生了损失；而在加入1.5％的Labrasol时，双氯芬酸钠水凝胶在辐射过程中，药物的损失仅为4.8％。此外，水凝胶在自然放置六个月内，无Labrasol的水凝胶药物继续损失约达40％，而加入Labrasol的水凝胶损失为7.5％，说明Labrasol可以提高双氯芬酸钠水凝胶药物的稳定性。 3辐射制双氯芬酸钠水凝胶与其他双氯芬酸钠制剂药物透皮性的比较3.1辐射制备的双氯芬酸钠水凝胶与辐射前双氯芬酸钠高分子材料准备液药物透皮性的比较采用改良的Franz扩散池，以人工皮肤为试验皮肤、10％乙醇溶液作为接受液，研究辐射制备的双氯芬酸钠水凝胶与辐射前双氯芬酸钠高分子材料准备液药物的透皮性。结果发现，辐射后的水凝胶与辐射前的高分子材料准备液的药物表观透皮系数(kp×105)分别为71.09±6.30和13.99±0.51，辐射后的kp值是辐射前的5.08倍，说明对高分子材料进行辐射形成的三维网状结构的水凝胶可使药物皮肤渗透性明显提高。 3.2辐射制备的双氯芬酸钠水凝胶与双氯芬酸钠卡波姆凝胶药物透皮性的比较采用改良的Franz扩散池，以人工皮肤为试验皮肤、10％乙醇溶液作为接受液，对辐射制备的双氯芬酸钠水凝胶与无Labrasol和1.5％Labrasol的双氯芬酸钠卡波姆凝胶的药物透皮性进行了比较。结果表明，三者的药物表观透皮系数(kp×105)分别为71.31±8.12，57.27±2.60和38.57±3.80，辐射制备的双氯芬酸钠水凝胶的kp值分别是无Labrasol和含1.5％Labrasol双氯芬酸钠卡波姆凝胶的1.25和1.85倍，说明辐射交联的水凝胶这种制剂更适用于作为透皮吸收制剂。 4双氯芬酸钠水凝胶皮肤刺激性的研究最后，我们对双氯芬酸钠水凝胶进行了皮肤刺激试验，结果可见，双氯芬酸钠水凝胶对新西兰大白兔的健康皮肤及破损皮肤均无刺激作用，说明双氯芬酸钠水凝胶对皮肤安全、无刺激性。 本研究验证了高分子材料经辐射交联形成三维网状结构的水凝胶有利于药物的皮肤渗透，是经皮给药制剂药物载体的一个理想选择。本研究的进一步深入将有望使我们研制的双氯芬酸钠水凝胶用于临床治疗风湿、类风湿性关节炎等病症。基于水凝胶自身的特性，可以实现用药方便、舒适、不影响关节活动、减少给药次数且疗效显著的剂型改革的目的。此外，在本研究的基础上，我们期望研制出一系列水凝胶经皮给药制剂，特别是制备临床疗效确切的现代中药经皮给药制剂，为中药制剂现代化发展注入新的活力。

目录

文摘

英文文摘

前言

第一章双氯芬酸钠水凝胶制备工艺的研究

第一节空白水凝胶的制备及性质研究

第二节双氯芬酸钠水凝胶的制备及载药量的研究

第三节双氯芬酸钠水凝胶合成工艺的优化

第二章 Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶透皮性和稳定性的影响

第一节HPLC测定双氯芬酸钠含量方法的建立

第二节表面活性剂Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶药物透皮性的影响

第三节表面活性剂Labrasol对双氯芬酸钠水凝胶药物稳定性的影响

第三章辐射制双氯芬酸钠水凝胶与其它双氯芬酸钠制剂药物透皮性的比较

第一节辐射制双氯芬酸钠水凝胶与双氯芬酸钠辐射前准备液药物透皮性的比较

第二节辐射制双氯芬酸钠水凝胶与双氯芬酸钠卡波姆凝胶药物透皮性的比较

第四章双氯芬酸钠水凝胶皮肤刺激性试验

全文小结

参考文献

在读期间发表的论文

致谢

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