Brugada综合征分子遗传学及细胞电生理机制的研究

摘要

自1992年首次被报道后，Brugada综合征已得到医学界的普遍认同，根据2002年及2003年两次欧洲心律失常工作组会议达成的共识，Brugada综合征被定义为一种“疾病”。本病属常染色体显性遗传病，好发于东南亚、日本等国家地区，而在美国、北欧发病率相对较低，临床特征主要包括：多以心因性猝死或频发晕厥为首发症状，发病时心电图记录到极短配对间期室性期前收缩、多形性室性心动过速、心室颤动，但常规的临床检查，包括体格检查，影像学、超声学、冠状动脉造影等均无心脏器质性病变的证据；静息常规12导联心电图有特征性改变：右心前区V1～V3导联J点抬高≥2mm(0.2mV)而形成明显的J波，继而ST段呈斗篷状或鞍形抬高，T波可继发倒置，QT间期一般正常，这种特征性心电图表现也被称作“Brugada心电图征”，并且根据J-ST-T的不同形态可区分为3型(1，2，3型)；J-ST可呈动态变化，3型之间可互相转变，甚至一过性正常，但在Ic类抗心律失常药物(如氟卡尼等)的作用下，可被重新暴露或加重；目前尚无普遍认同的有效药物治疗方案，内置式植入除颤转复器(ImplantableCardioverterDefibrillator，ICD)是唯一能够预防Brugada综合征猝死发生的治疗措施。 Brugada综合征发病机制的研究近年来在分子遗传学及电生理领域取得了较大的进展，心脏电压门控Na+通道蛋白α亚单位(Na+通道)基因SCN5A的遗传缺陷，被认为是Brugada综合征的基本病因；目前已有近100个SCN5A基因突变被发现与该病有关，但也有证据表明另有致病基因，此外，已知钾通道基因HERG的遗传变异以及一些基因多态性现象可促使Brugada综合征的发病或加重病情。 关于Brugada综合征发病的细胞电生理及病理生理机制尚未完全阐明，目前较普遍认同的观点认为SCN5A突变导致Na+通道结构功能缺陷或是Na+通道蛋白表达、转运障碍，功能下降，导致心肌细胞总Na+内流减弱，在动作电位1相末，跨细胞膜离子流失衡，动作电位平台期(2相)丧失，而不同离子通道在心脏的不均一分布使这种平台期的消失并不一致，最终在右室流出道(rightventricularoutflowtract，RVOT)的心内膜与心外膜之间形成跨室壁电压差，形成右心导联J波、ST段抬高的基础，并在动作电位平台期(2相)形成复极的不均一，在RVOT的心肌细胞之间诱发2相折返性，导致室速、室颤的发生。因此，类似Brugada综合征、先天性长QT综合征等这些因为离子通道先天缺陷而导致的原发性心律失常性疾病，又被称为“离子通道心肌病”(ionchannelopathies)。关于发病机制，另一种观点认为Na+内流减弱可导致直接使心肌细胞的传导功能受损，或者Na+通道缺陷通过影响心肌细胞内的离子平衡，继而影响心肌细胞的代谢，导致心肌细胞出现慢性病理损害而减慢传导，心脏传导在RVOT处从心内膜向心外膜的传导过程减慢，形成跨室壁电压差，导致心电图ST段抬高，并构成折返途径，传导速度不同的心肌细胞交界处产生异位起搏点并诱发折返性室性心律失常。 近年的研究表明Brugada综合征的临床表现、病理生理学特征、分子、电生理机制远比我们所了解的要复杂，尚有诸多问题仍未阐明。在国内，对Brugada综合征的认识正逐渐深入，已经意识到中国人的Brugada综合征发病率可能并不低，但目前缺乏更多的临床及流行病学资料，而在分子、细胞电生理方面的研究更是滞后。中国拥有众多人口与民族，也意味着病人数量会十分庞大，临床表现及遗传多样性会更加复杂，这对于国人Brugada综合征的研究是一项艰巨的工作。在本研究中，我们收集了10例Brugada综合征病人以及9例无症状的Brugada心电图征个人以及其家系成员的临床资料及外周血标本，并进行分子遗传学的突变检测，研究中国人Brugada综合征与SCN5A基因的遗传缺陷是否相关，若发现基因突变，则进一步进行细胞电生理学的功能表达研究，深入分析Brugada综合征发病的分子遗传学，细胞电生理、病理生理学机制以及与临床特征的关系。

目录

文摘

英文文摘

引言

第一部分：SCN5A基因突变检测

第二部分：定点诱变

第三部分：功能表达

讨论

全文总结

参考文献

附录

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