咪唑安定临床药代动力学研究

摘要

目的 研究联合瑞芬太尼全麻下静脉输注咪唑安定的临床药代动力学。 方法 1．建立高效液相色谱-紫外检测法(HPLC-UV)测定人血浆咪唑安定浓度的方法：人血浆1ml加安定内标、NaOH碱化后，用正己烷：二氯甲烷：异丙醇=64：33：3萃取。以Agilent XDB-C18(4.6mm×250mm，5μm)为固定相；含0.02mol/LNaH<,2>PO\<,4>的水溶液-乙腈(52:48)，内含三乙胺0.02％为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测波长为223 nm。2．咪唑安定药代动力学参数的研究：选择14例咪唑安定全麻手术患者，以10～20μg/kg/min速度静脉泵注，咪唑安定注药前、注药后1、3、5、7、10、15、20min和停药后5、15、30、45、60、120、240、360、720、1080、1440min分别抽取桡动脉血3ml，应用HPLC-UV检测血浆咪唑安定浓度，DAS2.1.1软件包计算药代动力学参数。3．利用所得参数以XLMEM软件进行模拟静脉麻醉靶控输注模式，并与Minto和Schnider的两组参数模拟的结果进行对比。4．临床评价：9例择期手术病人，选用实验2所得咪唑安定药代动力学参数，利用单片机控制注射泵靶控输注咪唑安定完成临床麻醉，检测咪唑安定实测血药浓度并与预测值比较。计算咪唑安定样本的执行误差(PE)、执行误差的绝对值(absPE)、稳定误差(CE)、稳定误差的绝对值(absCE)、执行误差的中位数(MDPE)、执行误差绝对值的中位数(MDAPE)、稳定误差的中位数(MDCE)、稳定误差绝对值的中位数(MDCE)。 结果 1．在223nm的色谱条件下咪唑安定在10.0～1600.0ng/ml范围内线性关系良好(r=0.9991)，最低检测浓度为1.0ng/ml。25、400、1600ng/ml方法回收率分别为(103.786±6.167，96.052±6.006，98.942±5.647)％，提取回收率分别为(82.178±1.578，86.050±1.822，86.308±2.804)％，日内精密度和日间精密度均大于90％。2．咪唑安定注射后血药浓度-时间曲线可用开放性三室模型描述：权重系数为1，其中t<,1/2α>=9.5842±3.032975min，t<,1/2β>=85.3677±24.54408min，t<,1/2γ>=339.7365±99.77279min，V<,1>=0.1821±0.060627L/kg，CL=119.4344±32.31382ml·h<'-1>·kg<'-1>，K10(min<'-1>)=0.0458±0.013278，K12(min<'-1>)=0.0863±0.020904，K21(min<'-1>)=0.0175±0.004539，K13(min<'-1>)=0.0133±0.004437，K31(min<'-1>)=0.0024±0.000599。t<,1/2α>、t<,1/2β>、t<,1/2γ>、CL与国外文献报道的一致，而V<,1>偏低。3．本实验参数模拟的用药量在初期偏小，后期偏大。4．评价研究中实测血标本PE、absPE、CE、absCE分别为-2.3512％、13.4656％、0％、1.3823％，误差<15％，系统精度良好。MOPE、MDAPE、MDCE、MDACE分别为-3.1467％、13.5920％、0％、1.1648％，系统稳定性良好。实测浓度与预测浓度呈线性相关(r=0.999)。 结论 1．检测方法准确，灵敏，专一性好，适用于临床咪唑安定血药浓度检测。2．所得参数与国外文献报道有一定差异，可将本组咪唑安定药代动力学参数嵌入靶控输注系统，对本参数进一步评价。3．与国外参数相比较，本结果中央室分布容积偏小，用药易于达到平衡，而清除速率较快。可能更适合国人使用。4．应用本组咪哗安定药代学参数嵌入TCI系统用于中国人临床麻醉，系统的精度和稳定性较好，临床麻醉安全、有效。

目录

文摘

英文文摘

论文说明:缩略词表

声明

第一章绪论

第二章建立HPLC-UV法测定人血浆咪唑安定浓度

第一节实验材料

2.2.1实验仪器

2.1.2实验试剂

第二节实验方法

2.2.1色谱条件

2.2.2标准物与内标储备液的制备

2.2.3标本的收集、保存、处理和血药浓度测定

2.2.4标准曲线的制作

2.2.5统计学方法

第三节实验结果

2.3.1色谱行为

2.3.2线性范围

2.3.3精密度试验

2.3.4回收率试验

2.3.5稳定性试验

2.3.6干扰实验

第四节讨论

第五节结论

第三章咪唑安定临床药代动力学

第一节资料与方法

3.1.1主要试剂与仪器

3.1.2临床病例一般资料

3.1.3麻醉方法与监测

3.1.4标本采集

3.1.5咪唑安定浓度检测

3.1.6药代动力学参数计算与统计学处理

第二节结果

第三节讨论

第四节结论

第四章咪唑安定参数的模拟比较

4.1资料与方法

第二节 结果

第三节 讨论

第四节 结论

第五章咪唑安定靶控输注系统的准确性评价

第一节资料与方法

5.1.1主要试剂与仪器

5.1.2临床病例一般资料

5.1.3麻醉方法与监测

5.1.4标本采集

5.1.5咪唑安定浓度检测

5.1.6 TCI系统和模拟方法

5.1.7计算方法

5.1.8数据分析

5.1.9统计学处理

第二节结果

第三节讨论

第四节结论

参考文献

附1：文献综述：咪唑安定药代、药效学研究进展

在读期间成果

致谢