替米考星注射剂在牛体内的药动学及组织消除规律和临床疗效研究

摘要

替米考星是新型的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，由丁其特殊的抗菌活性和药代动力学特性，在兽医临床上被广泛用于预防和治疗猪牛等动物的呼吸道疾病。国内有关替米考星的研究报道较少，本论文利用国内厂家合成的替米考星原料研制替米考星注射剂，对其进行了稳定性试验，并对该制剂进行了牛体内的药代动力学、组织残留消除规律以及临床疗效等方面的研究。 对替米考星注射剂进行了温度40℃和相对湿度75％条件下的6个月加速试验和常温条件下的24个月长期试验。结果表明替米考星注射剂的外观色泽、pH值、澄清度、不溶性颗粒和含量的检测结果均达到农业部关于制剂的稳定性试验要求。 给健康牛以替米考星2.5 mg/kg和5.0mg/kg。两种剂量静脉注射，以及10.0 mg/kg和30.0mg/kg两种剂量皮下注射给药，在不同时间点采取血样，提取净化，用高效液相色谱法测定血浆中的药物浓度。采用3p97药代动力学程序软件处理药-时数据，得出相关药代动力学参数。替米考星注射剂静脉注射和皮下注射给药的药物浓度-时间数据均符合二室开放模型。 静脉注射 2.5mg/kg和5.0mg/kg剂量组稳态表观分布容积Vd(ss)为0.097±0.042 L·kg<'-1>和0.069±0.019 L·kg<'-1>、分布半衰期t<,1/2α> 为0.036±0.012h和0.030±0.006h、消除半衰期t<,1/2β>为0.350±0.032h和0.298±0.052h、曲线下面积AUC为2.669±0.399mg·h·L<'-1>和6.188±0.233mg·h·L<'-1>、总清除率CL<,(s)>为0.952±0.140 L·kg·h<'-1>和0.809±0.031 L·kg·h<'-1>。皮下注射10.0mg/kg和30.0mg/kg剂量组消除半衰期t<,1/2β>分别为39.041±3.510h和45.129±9.263h，曲线下面积Auc分别为29.936±0.942μg·h·mL<'-1>和83.613±27.428μg·h·mL<'-1>，在达峰时间T<,(peak)>为0.176±0.007h和0.200±0.079h时，达峰浓度C<,(max)>分别为1.060±0.134μg·mL<'-1>和2.089±0.306μg·mL<'-1>。结果表明，替米考星静脉注射吸收和消除迅速；皮下注射吸收迅速，达峰快，体内分布广，消除缓慢；静脉注射和皮下注射后AUC与剂量呈比例关系，其它各主要参数与剂量无依赖性关系。 牛肌肉、肝脏和肾脏中替米考星残留高效液相色谱法检测限为0.010μg·g<'-1>-0.025μg·g<'-1>，各组织样品中分别添加0.05μg·g<'-1>-5μg·g<'-1>，平均回收率分别为89.2％-92.4％、85.0％-88.1％、79.5％-82.1％，日内变异系数分别为6.0％-9.2％、6.7％-10.1％、5.6％-8.9％，日间变异系数分别为7.8％-11.4％、9.3％-15.6％、9.5％-13.5％之间。结果表明，本方法检测限低，分析简便、准确，符合残留分析及相关研究的要求。 牛皮下单次注射替米考星注射剂10.0 mg/kg，在不同时间点屠宰，采集肌肉、肝脏和肾脏样品，检测替米考星残留。结果表明，肝脏为药物残留的靶器官，肌肉和肾脏中约物浓度降低很快，停药35天后，肌肉、肝脏和肾脏中替米考星残留已经降到最高残留限量以下。 皮下单次注射替米考星注射剂10.0 mg/kg治疗巴氏杆菌引起的牛呼吸道疾病，给药1天后发病牛直肠体温下降明显，给药7天后各项临床症状指标大人改善，死亡率和发病率均显著降低，增重提高，且肺部分泌物未分离到致病菌。建议替米考星注射剂的治疗剂量为牛每公斤体重皮下注射10mg(有效成分)，仅注射1次。

目录

文摘

英文文摘

声明

第一部分文献综述

第二部分替米考星注射剂的研制及其稳定性研究

1试验材料

2试验方法

3结果与讨论

第三部分替米考星注射剂在牛体内的药代动力学研究

1试验材料

2试验方法

3结果

4讨论

第四部分替米考星注射剂在牛体内的残留消除规律研究

1试验材料

2试验方法

3结果

4讨论

第五部分替米考星注射剂在牛体内的临床疗效研究

1试验材料

2试验方法

3结果

4讨论

结论

参考文献

附录

致谢

个人简历