氧化应激抑制小鼠骨髓源性肥大细胞半胱氨酰白三烯生成

摘要

半胱氨酰白三烯(Cys LTs)和氧化应激都与支气管哮喘有关;然而,既往未见有关氧化应激改变半胱氨酰白三烯生成的研究.在这项研究中,经前列腺素D2(PGD2)处理后的骨髓源性肥大细胞(BMMCs),其经钙离子载体刺激后生成LTC4的能力降低,却对LTB4生成几乎无影响.这一抑制现象可被选择性DP2受体激动剂15R-methyl PGD2(15 R-D2)复制.15 R-D2剂量依赖性的抑制LTC4生成(IC502μM),此效应不受DP2受体拮抗剂或PPARγ拮抗剂的影响。15 R-D2通过降低细胞内GSH水平产生抑制效应，其机制与15 R-D2的非酶性分解产物与GSH结合有关。在10μM浓度下，15 R-D2减少LTC4生成至未处理细胞的10%，细胞内GSH水平减少至50%,LTC4合成酶(LTC4S)活性减少到33.5%，同时不伴随LTC4S蛋白表达或5-LO活性的改变。15 R-D2对LTCaS活性的影响可被还原剂部分逆转;琉基氧化剂二酞胺(diamide)抑制LTC4S活性并可诱导LTC4S不可逆共价二聚体的形成，LTC4S的C56S突变能对抗二酸胺导致的LTC4S酶活性改变以及共价二聚体的形成。在鼻息肉活检标本中可检测到LTC4S共价二聚体，提示LTC4S二聚体化和失活可发生在炎症部位。以上结果提示细胞氧化应激可通过翻译后机制调节LTC4S功能。