人UGT1A1介导的四个黄酮类化合物葡萄糖醛酸结合的相互部位选择性抑制

摘要

本论文主要研究潜在的人UGT1A1介导的黄酮类化合物葡萄糖醛酸结合的相互部位选择性抑制作用。作为UGT1A1的典型底物和／或抑制剂,三个单羟基黄酮同分异构体——3-羟基黄酮(3-hydroxyflavone,3HF),7-羟基黄酮(7-hydroxyflavone,7HF),4-羟基黄酮(4'-hydroxyflavone,4’HF)和一个三羟基黄酮——3,7,4'-三羟基黄酮 (3,7,4’-trihydroxy-flavone,3,7,4’THF)被选作模型化合物,研究这些黄酮类化合物联合应用时其葡萄糖醛酸结合被相互抑制的动力学机制。表观动力学参数V(反应速率),Km(米氏常数),Vmax(最大反应速率),Ki(抑制常数),Ksi(自身抑制常数)和IC50(半数抑制浓度)用于评价葡萄糖醛酸化抑制的动力学机制。研究结果表明,四个黄酮化合物的葡萄糖醛酸结合能被相互抑制,其抑制动力学类型为混合型抑制(mixed-typed inhibition)。特别地,其葡萄糖醛酸结合抑制显示了一定部位选择性。三个单羟基黄酮中,3位羟基比7位和4’位羟基黄酮的葡萄糖醛酸结合更容易被3,7,4’THF抑制(p<0.05)。3,7,4’THF的3位羟基的葡萄糖醛酸结合比7位羟基的葡萄糖醛酸结合更容易被3HF和4’HF所抑制(p<0.05)。7HF对3,7,4’THF的3位和7位羟基的葡萄糖醛酸结合抑制作用比3HF和4’HF强(p<0.05)。总之,人UGT1A1介导的黄酮类化合物3HF,7HF,4’HF和3,7,4'THF的葡萄糖醛酸结合表现为相互的部位选择性(主要为3-羟基位置)抑制,并符合混合抑制动力学机制。