精子DNA碎片与子代健康:新的研究证据

摘要

精子DNA碎片(sperm DNA fragmentation,SDF)已经成为反映男性生育能力的一个独立的生物学和临床指标.高SDF影响自然生育和宫腔内人工授精等体内受精方式的生育能力.但SDF对常规体外受精(in vitro fertilization,IVF)和单精子卵胞浆内注射术(intracytoplasmic sperm injection,ICSI)的临床结果和出生后代的影响仍未定论.而这一问题在目前IVF和ICSI广泛应用于精液异常的男性不育症的时代尤显重要,因为男性精液指标异常不育患者存在明显增高的SDF.我们对连续3350个首次IVF和ICSI周期进行了回顾性分析,发现:SDF影响IVF和ICSI的临床妊娠结果,在卵巢储备功能低下的病人中尤为显著;SDF还导致流产率的增高.这提示卵子的修复机制在SDF对IVF和ICSI的影响中起重要作用,在卵子不具有完全修复能力时,精子DNA碎片可影响胚胎的发育潜能.在动物模型中还探讨了精子DNA碎片对子代小鼠的遗传和表观遗传影响.通过应用转基因小鼠-Big Blue*这种公认的突变检测模型来探讨其遗传学和表观遗传学是否发生改变.以Big Blue*转基因小鼠为精子供体的胎鼠,检测突变的IacI基因位于亲代精子上,那么子代基因组若发生突变则来源于父源性突变,而以Big Blue*转基因小鼠为卵子供体的胎鼠,因为检测突变的IacI基因位于亲代卵子上,子代基因组若发生突变则来源于母源性突变.结果表明,精子SDF不但导致了父源突变率的显著增高,还显著增高了母源突变率,提示精子DNA碎片具有重要的致突变作用;同时,印记基因H19和Snrpn DMR的甲基化水平也发生显著变化,其中H19异常高甲基化,Snrpn异常低甲基化.这一动物研究结果表明,精子DNA损伤具有显著的致突变作用,对子代遗传和表观遗传的稳定性产生重大风险.总之,精子DNA损伤不但影响辅助生殖技术的结果,还可能对子代遗传和表观遗传的稳定性产生重大风险,其对子代健康的影响应当引起广泛重视.