Rheb促进肾间质纤维化的作用和机制

摘要

Rheb属于Ras相关小分子G蛋白,为mTOR的上游活化分子,其活性受鸟苷酸结合状态调节,参与了细胞的生长,分化和存活等多个生理过程.Rheb在肾脏成纤维细胞活化和肾纤维化过程中的作用目前仍不是很清楚.研究发现小鼠单侧输尿管结扎术诱导的肾纤维化病变以及糖尿病肾病患者肾间质成纤维细胞中Rheb的表达增加并伴随着mTORC1信号的激活.在体外培养的大鼠肾成纤维细胞中,TGF-β1可诱导成纤维细胞Rheb表达的增加和活性的增强以及其下游mTORC1信号的活化.雷帕霉素处理抑制mTORC1信号或预转染Rheb siRNA减少Rheb水平均可以明显阻断TGF-β1诱导的成纤维细胞的活化和细胞外基质产生的增加。通过建立Rheb转基因小鼠发现小鼠肾组织中mTORC1信号随年龄增加逐渐增强，并且逐渐出现肾间质细胞外机制的堆积。给予雷帕霉素治疗可以明显抑制mTORC1信号通路并缓解肾纤维化。原代培养的Rheb转基因成纤维细胞中mTORC1信号活性增强并且FV和α-SMA表达增加，雷帕霉素处理后抑制了mTORC1的活性和成纤维细胞的激活。也建立了成纤维细胞特异性TSC1基因敲除小鼠，该基因敲除小鼠肾脏成纤维细胞mTORC1信号激活并在出生后4个月时出现局灶性的肾小管萎缩和纤维化。而雷帕霉素阻断mTORC1信号可以明显抑制该基因敲除小鼠肾纤维化的形成。研究结果证实Rheb激活可以促进肾间质成纤维细胞活化和肾间质纤维化的形成，该作用与mTORC1信号激活有关。