天然多炔烯类化合物毒性代谢组学及毒性分子机制研究

摘要

为了阐明该类化合物的神经毒性，本文选取了有毒植物大叶柴胡作为研究对象，从该植物根中提出分离到具有剧毒作用的化合物，发现柴胡毒素是关键的致毒分子。因此，选取柴胡毒素作为本文的诱毒化合物，运用代谢组学的方法研究其毒性作用机制。本研究主要分为两部分:首先运用代谢组学(global metabolomics)的方法找到柴胡毒素毒性作用20个生物标志物，并且利用Targeted metabolomics对标志物进行了定量研究，进一步验证了所鉴定的生物标志物，利用生物信息学的方法(IPA，ingenuity pathway analysis)分析发现了神经毒性作用相关代谢途径( PATH WAY )，并且提示神经毒性相关受体GABA Receptor可能是该类化合物的最初效应部位;然后作者以此为依据，设计实验验证这一假设，利用SD大鼠海马神经元研究了柴胡毒素和GABA Receptor的关系。研究发现，柴胡毒素可以抑制GABA受体，引起大脑的兴奋性异常，产生脑损伤，这与前期代谢组学研究结果相吻合，证明了实验假设。本研究利用代谢组学的方法阐明了该类化合物的神经毒性作用机制，为该类化合物的安全使用，以及相关中药的临床使用提供了指导，同时作者的这种研究策略完全可以用于其它有毒中药的毒性研究中去，研究具有一定的前瞻性和指导意义。