基于斑块双靶向的重组高密度脂蛋白载药系统的研究

摘要

动脉粥样硬化(Atherosclerosis,AS)是一种由多项危险因素共同参与,发病率很高的慢性疾病.据报道,内皮细胞和巨噬细胞在AS发展过程中发挥关键作用,参与内皮下炎症、脂质堆积、坏死核心形成、纤维帽破裂,表明内皮细胞、巨噬细胞可作为AS有效治疗的新靶点.高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)是血浆中密度最大、载脂蛋白含量最高的脂蛋白,能通过与HDL受体结合,将血液和组织中多余的胆固醇转运至肝脏分解,即"逆转运过程",因而具有清除多余胆固醇的功能.本课题拟设计透明质酸HA)修饰的壳核型rHDL载体。采用聚乳酸—羟基乙酸共聚物代替胆固醇类脂质核心，同时包载他汀类和基因药物。由于内部固态核心的支撑，磷脂双分子层不会在ApoA-I的作用下排列成盘状，且隐蔽了与卵磷脂—胆固醇酰基转移酶的结合位点，不易发生变构现象，从而避免药物泄漏，同时借助脂质双层膜的空间和非脂质核心容纳更多逆转运的胆固醇，进一步增强rHDL的生理功能。载药系统通过HA与内皮细胞表面的CD44结合并进入内皮细胞后，一部分在胞浆内释放药物，另一部分可通过内皮细胞特有的小窝蛋白介导的转胞吞作用实现跨细胞，而到达斑块间质。在斑块内部存在高表达和高活性的透明质酸酶，跨过内皮细胞的rHDL可在HAase的作用下将载体表面修饰的HA水解断裂成小分子片段，重新暴露出ApoA-I，在斑块发挥其逆转胆固醇的作用，同时借助巨噬细胞上的SR-BI等受体的介导，最终将药物递送至巨噬细胞内。