神经元限制性沉默因子在脑内的表达与功能研究进展

摘要

神经发生过程中,在非神经元细胞内需要特异性转录因子的参与以抑制神经元基因的表达从而达到保证神经发育的精确性的目的.研究证明神经元限制性沉默因子(neuron-restrictive silencer factor,NRSF; 或称阻遏元件-1结合转录因子,REST)对于神经元特异性的建立是必需的,其基本作用机制是通过与神经元特异性基因上的神经元限制性沉默元件结构域结合以限制这些神经元基因的表达.已经在多种干细胞、非神经细胞以及神经元中发现NRSF调节许多与神经元分化、轴突生长、囊泡运输和释放以及离子电导等有关的靶基因的表达,其功能受到多种因素包括细胞因子、调节因子如表观遗传学等的调节.既往研究认为NRSF主要在非神经元细胞以及出生前的神经元中高表达,但是目前的研究结果还表明至少在人类大脑神经元,NRSF的表达水平较高且随老化增加,而且其表达的丧失以及转位似乎在多种痴呆症中都发挥了关键作用.此外,NRSF的基因敲除导致神经和非神经组织发育紊乱和胚胎致死性;改变NRSF的表达不仅与神经退行性疾病、精神障碍、脑肿瘤和神经行为障碍等相关,而且与大脑损伤如酒精中毒和中风等高度相关,一些针对NRSF的化合物已经成功用于临床抢救癫痫或C型尼曼匹克氏症.本文对目前有关脑内NRSF的表达和功能的最新进展进行综述.过去数十年的研究已经证明NRSF是保证正确神经发育主要的负性调节因子而不仅仅是转录抑制子／沉默子，其下调与神经发育和行为的异常相关，而很多因素包括细胞因子、酒精、应激和脑损伤诱导其上调并与相应的神经病理密切相关[21]。由于其功能的复杂性以及数以千计的靶基因，NRSF详细的调控机制仍有待进一步深入研究。已有研究表明它能调节重要的神经营养因素及其受体、神经递质以及神经元特异性miRNAs，其表达下降或转位则与人类的多种痴呆有关，这些结果强烈表明NRSF是神经退行性变和脑功能紊乱的潜在靶点事实上抑制NRSF对癫痫或C型尼曼匹克氏症有明显的效果，新近利用光遗传学实验证明抑制NRSF表达后Na（+1通道1.2和脑源性神经营养因子BDNF的表达增加，提示通过光遗传学手段调节REST的表达或许可用于某些神经系统疾病的治疗[22]。因此脑内NRSF的功能值得进一步深入研究。