肝癌超抗原/共刺激分子免疫基因治疗研究

摘要

人们已经认识到肿瘤细胞存在抗原性弱、缺乏第二信号(共刺激分子)作用等问题，无法激活机体有效的免疫排斥反应，从而导致其免疫治疗效果不理想。已有的研究表明给肿瘤细胞转染免疫刺激分子编码基因，使其表达免疫刺激分子，从而达到增强肿瘤细胞免疫原性和有效提高肿瘤细胞免疫杀伤作用的目的。本研究利用这一思路，建立了肝癌超抗原和共刺激分子双信号免疫基因治疗系统，同时对治疗的安全性和有效性进行评估。rn 本研究构建了超抗原SEA和共刺激分子CD80双信号表达系统，通过体外免疫学研究评估该系统的有效性。之后建立荷肝癌小鼠模型并进行基于上述表达系统的免疫基因治疗研究，通过瘤体变化、系统免疫活性测定、存活时间和治疗相关毒性观察综合评价治疗效果，并建立最适的治疗方案。rn 我们建立的肝癌细胞超抗原SEA和共刺激分子CD80双信号免疫激活系统可有效提高肝癌细胞的免疫原性，增强细胞毒性T淋巴细胞(CTL)对肝癌细胞的免疫识别和杀伤效应，体内研究结果显示在所有接受治疗的荷肝癌小鼠中，SEA、CD80和SEA/CD80治疗组的总有效率(瘤体部分或全部消退)分别为65％，60％和75％，显著高于对照组(P<0.01)，同时，荷肝癌小鼠存活时间测定结果显示本治疗系统可有效延长存活时间(P<0.01)。。大部分接受治疗的小鼠均顺利完成治疗过程，未观察到明显的毒性反应。CTL杀伤实验和ELISPOT实验显示CTL活性随着治疗时间的延长而逐渐增加，并与瘤体消退情况有一定的相关性。同时，本研究结果还显示局部瘤体内SEA的表达并未导致脾脏T细胞免疫耐受的形成，连续治疗后，CTL活性未出现明显的下降。rn 通过上述研究表明，肿瘤局部转染超抗原和共刺激分子可诱导很强的系统抗肿瘤免疫活性，同时可以很好的避免免疫耐受现象的出现，因此本研究所建立的这一肿瘤免疫基因治疗系统有望为恶性肿瘤的生物治疗提供一个全新的思路。