类风湿关节炎与2型糖尿病'异病同治'分子网络基础研究

摘要

该研究通过比对RA、T2DM基因组学数据，并使用IPA软件对数据进行相关网络及通路的分析。结合文献信息整合，认为在RA与T2DM疾病过程中，脂肪沉积对糖皮质激素受体有显著上调作用，诱发初始免疫反应，进而介导炎症损伤，导致胰岛素抵抗、动脉粥样硬化的形成，是两种疾病异病同治的基础。该研究通过比对RA、DM相关的差异基因，共得出31个共同的差异基因。通过使用IPA软件对RA、DM涉及的功能网络进行比对，并对共同差异基因进行分子网络的构建，提取其中的关键信号通路。证实，在RA、DM两种疾病中确实存在共同的分子共同网络，主要涉及的信号通路为糖皮质激素受体共同、急性期反应通路、ILK通路等。网络的核心因子主要为一系列的炎症相关因子，如IL-1、IL-6、TNF-α、P38MAPK、NF-kB等。其涉及的病理生理过程，主要为糖脂代谢紊乱继发免疫、炎症介导的损伤。胰岛素抵抗、脂类代谢紊乱所导致的动脉粥样硬化是两种疾病共有的病理生理状态。本研究发现两种疾病过程中均存在RBP1的显著下调，既往的研究发现该基因是参与脂肪代谢调节的关键因子，RBPI显著下调，可以促进脂肪的沉积n¨筋。提示，在RA、T2DM过程中，均存在脂肪沉积增加的过程，甘油三酯的积聚。这一结果与既往糖尿病、类风关的机制研究相一致。随着研究的不断深入，目前关于脂肪只是能量储存器官这个理论已被颠覆，广泛的认为，脂肪组织参与炎症发生、发展的过程。脂肪组织可以上调糖皮质激素表达的11β羟类固醇脱氢酶，促使糖皮质激素与受体结合，促使免疫相关炎症发生。既往研究发现，脂肪组织巨噬细胞浸润增多及炎症因子如TN-α、IL-6、MCP-1等表达增加，多种炎症因子，包括TNF-α、IL-1、IL-6等可介导细胞内炎症反应的信号转导，导致胰岛素敏感细胞，如肝细胞、肌肉细胞和脂肪细胞内的胰岛素受体底物一1丝氨酸磷酸化，抑制其酪氨酸磷酸化，使胰岛素信号转导受阻，从而诱发胰岛素抵抗。此外，炎症因子进入脂肪组织， 引起脂质代谢异常，从而使外周游离脂肪酸增加，导致胰岛素抵抗。另外，此系列免疫调节分子、炎症因子的增加不仅是胰岛素抵抗、也是动脉粥样斑块破裂、急性冠脉综合征、脑卒中等心脑血管事件的罪魁祸首。该研究的结果，不仅很好的解释RA、T2DM过程中，共同出现胰岛素抵抗、相似的动脉粥样硬化、相近的心血管事件发生率的的原因，也给众多应用TNF-α抗体、部分改善血糖药物使RA、T2DM患者受益的异病同治的临床现象找到了分子机制方面的依据。