抑制HSF-1增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡

摘要

目的：蛋白酶体抑制剂能影响肿瘤生长并诱导细胞凋亡.PS-341作为第一个经研究证实并被美国FDA批准用于临床的蛋白酶体抑制剂,可以通过JNK通路诱导体外胶质瘤细胞凋亡.然而,在诱导细胞凋亡的同时,还将促进热休克转录因子(HSF1)的激活,进而通过诱导热休克蛋白(HSPs)的表达来保护细胞对抗应激.表达来保护细胞对抗应激。本研究中，将探索HSF1是否能诱导HSPs的高表达，以及抑制HSF1是否能够增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡。rn 方法：30例胶质瘤标本均来自于哈尔滨医科大学附属第一医院神经外科手术切除，标本组织学特征全部基于WHO分级确定(Ⅱ-Ⅳ级)。标本取材后，立即置于液氮罐中速冻，随后转至一800C的冰箱储存。人源脑胶质瘤细胞系A172及鼠胚胎成纤维细胞(MEFs) HSF1+/+, HSF1-/-来自于Japanese Cancer Research Resources Banko Western检测HSP70, HSF1的表达，以及JNK的磷酸化。转染siRNA敲除HSF1，胎盘蓝染色及sub-G1检测细胞凋亡。rn 结果：胶质瘤细胞中HSP70及HSF1的表达明显高于正常脑组织。敲除HSF1能通过抑制HSP70明显增强PS-341诱导的胶质瘤细凋亡，并能增强及延长JNK通路的活化。在HSF1+/+细胞中，PS-341能够强烈诱导HSP70的表达;而在HSF1-/-细胞中，PS-341诱导并延长了JNK通路的激活。热休克预处理对两种细胞活性都没明显影响，但能明显增强HSF1+/+细胞对抗PS-341诱导凋亡的能力。rn 结论：胶质瘤细胞中，HSF1的激活能促进HSPs的表达，进而对抗PS-341诱导的细胞凋亡。抑制HSF-1能增强PS-341诱导胶质瘤细胞凋亡，这有望成为一种新的胶质瘤治疗途径。