高表达人肿瘤坏死因子α转基因小鼠表现典型的关节炎症状

摘要

目的:建立高表达人肿瘤坏死因子a(hTNFa)转基因关节炎小鼠,对其进行临床症状观察、组织病理评价及药物治疗.rn 方法:构建人肿瘤坏死因子/β球蛋白转基因载体,注射入FVB小鼠受精卵雄原核后,通过体外培养获得2细胞胚胎并将其移植入假孕ICR雌性小鼠进行代孕.利用基因组PCR对新生小鼠的外源基因转入情况进行筛选鉴定,获得阳性转基因小鼠.通过对阳性转基因小鼠进行临床观察和组织病理学评价,确定转基因小鼠的疾病特征.选择hTNFa转基因关节炎小鼠给予抗hTNFa单克隆抗体,观察其对关节炎发生的预防和治疗作用.rn 结果:所有基因鉴定阳性小鼠均出现关节炎症状,雌雄无差异;关节炎症状最早发生于小鼠出生后2～3周,10 ～ 12周进展为中度关节炎,18 ～ 24周发展为重度关节炎;与野生型小鼠比较,关节炎小鼠体重增长缓慢;病变主要发生在前后肢关节,包括膝关节、踝关节、腕关节和掌指关节等,病理表现为滑膜增生,滑膜纤维化,软骨和骨的破坏并伴随炎性细胞浸润.抗hTNFa单克隆抗体治疗对小鼠关节炎症状进展有明显抑制作用.rn 结论:成功建立了hTNFa转基因关节炎小鼠,小鼠表现典型的类风湿性关节炎临床症状和病理特征,抗TNFa单克隆抗体对小鼠关节炎症状进展有明显的抑制作用,有望成为关节炎药物研发及关节炎发病机理研究的理想动物模型.