以病毒转录调控RNA为靶标HIV-1抑制剂的研究

摘要

人类免疫缺陷病毒(Human Immunodeficiency Virus，HIV)的不断变异和遗传异质性是对全球艾滋病(AIDS)药物和疫苗研究的最大挑战。解决这一难题的重要途径之一是从HIV复制周期分子生物学的基础研究中，发现新的机制，寻找新的靶点，特别寻找那些在遗传上相对稳定的环节作为抗HIV药物的新靶标。HIV基因表达是由一类病毒编码的蛋白调控的，随着对AIDS基础研究的不断深入，人们发现由HIV-1编码的两个基因调节蛋白，Tat和Rev，能分别特异地结合到相应的病毒RNA TAR序列和RRE序列，从而控制病毒的基因表达。所以能作用在RNA的特异部位、影响这些调控蛋白与RNA结合的抑制剂可以有效地干扰病毒生命周期。反式激活蛋白Tat，在病毒的复制中起到决定性的作用。反式激活机理目前尚未知，但是关键点是依赖Tat蛋白和一个RNA序列特异区TAR RNA的相互作用。本文根据TAR RNA的结构特点及Tat TAR相互作用的分子基础，通过这个环一节抑制HIV-1的小分子设计按作用靶标可分为四种:(1)以TAR RNA的三核苷酸突起区为靶；(2)同时以是三核苷酸突起区和环区为靶。(3)以TAR RNA的环区为靶。另外，按抑制剂结构特征又可分为反义核酸和肽类及仿肤类抑制剂。