一种异噁唑啉杀虫剂的制备方法

摘要

本发明一种异噁唑啉杀虫剂的制备方法，涉及化工技术领域，包括如下步骤：1)偶联反应：将中间体1与硝基甲烷在溶剂中混合，再加入钯催化剂和配体进行催化偶联，反应后经分离纯化得到中间体2；2)关环反应：将中间体2和中间体3混合，并加入到脱水剂和碱的混合溶液中，充分关环反应，经纯化得到中间体4；3)缩合反应：将中间体4与中间体5混合，并加入缩合剂，充分缩合反应，经分离纯化得到异恶唑啉化合物6。本发明反应路线短、原料易得、三废较少、产物纯化后纯度高，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明涉及化工技术领域，尤其涉及一种异噁唑啉杀虫剂的制备方法。

背景技术

异噁唑啉系列杀虫剂是一类新型的高效杀虫剂，作用于昆虫的GABA靶点导致其神经系统过度兴奋而死亡，与传统的杀虫剂相比，异噁唑啉系列杀虫剂对哺乳动物副作用小，同时除动物寄生虫外，对大多数农业害虫同样具有较好的杀虫活性，市场前景巨大。

中国专利CN109879826A报道了异恶唑啉系列的合成方法，合成路线较长，其商业化大生产产品较为昂贵。合成路线如路线1，合成得到化合物式1：

路线1：

中国专利CN111689919A和中国专利CN111675667A选用一锅法做合成，但是其主原料和专利中国CN109879826A没有太大区别，只是调换原料添加顺序，原料依然较贵，路线较长，不太适合工业化大生产，其合成路线如路线2和路线3，得到化合物式2：

路线2：

路线3：

其他工艺路线如：路线4（WO2008122375A2，R＝Me；WO2009080250A2，R＝t-BuCN1021 49695A)和路线5（CN101765592A，R＝Me），分别得到化合物式3和化合物式4。

路线4：

路线5：

综上所述，上述所有路线都是通过市场价格较贵且难以得到的原料醛或者通过羟胺反应得到的衍生物肟作反应，价格较高，化合物长期存放不稳定，通过加入NCS或者NBS形成中间态，参与[3+2]成环反应，路线冗长，产生危废较多，对于工业生产有诸多不利。因此开发一条路线较短，原料易得，反应条件温和，适合工业生产的路线十分有必要。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种反应路线短、原料易得、三废较少、产物纯化后纯度高，适合工业化生产的异噁唑啉驱虫剂制备方法。

本发明通过下述技术方案实现：

一种异噁唑啉杀虫剂的制备方法，异噁唑啉类杀虫剂的结构通式如下所示：

其合成路线如下所示：

包括如下步骤：

1）偶联反应：将中间体1与硝基甲烷在溶剂中混合，再加入钯催化剂和配体进行催化偶联，反应后经分离纯化得到中间体2；

2）关环反应：将中间体2和中间体3混合，并加入到脱水剂和碱的混合溶液中，中间体2在该反应环境下会转化为中间体2A，混合溶液充分关环反应，经纯化得到中间体4；

3）缩合反应：将中间体4与中间体5混合，并加入缩合剂，充分缩合反应，经分离纯化得到异恶唑啉化合物6。

所述偶联反应中，所述中间体1的R基团为H、OCH3 、OC2H5、HNCH2COOCH3、HNCH2COOC2H5 、HNCH2CONHCH2CF3、Cl的一种。

所述偶联反应中，所述钯催化剂(cat)为：Pd(OAc)2、Pd2(dba)3、PdCl2、Pd(Pph3)4和PdCl2(dppf)的一种。

所述偶联反应中，所述配体(Ligand)为：XPhos、XantPhos、BINAP、RuPhos、Sphos、JohnPhos、CPhos的一种。

所述偶联反应中，所述溶剂为：甲苯、苯、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和乙二醇二甲醚的一种或多种，反应所需温度为：50℃~溶剂回流温度。

所述关环反应中，所述碱为：氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨水、甲胺、乙胺、丙胺、二甲胺、二乙胺、二丙胺、三甲胺、三乙胺、三丙胺、N ,N-二异丙基乙胺、醋酸钠、醋酸钾、碳酸氢钠的一种或多种。

所述关环反应中，所述混合溶液的溶剂为：氯仿、甲苯、苯、正己烷、四氢呋喃和乙腈的一种。

所述关环反应中，所述脱水剂为：二碳酸二叔丁酯、苯基异氰酸酯、二氯亚砜、对甲基苯磺酸和甲基磺酰氯的一种或多种。

本发明与现有技术相比，具有如下的优点和有益效果：

1、本发明反应路线短，反应条件易于实现，原料成本低廉易得，工业上易于实现，可以得到低杂质的异噁唑啉化合物。

2、本发明所得产物能简单纯化后就能得到高纯度的终产物，对照HPLC检测结果，产品经一次重结晶纯化后纯度都在99%以上，满足市场使用的要求。

3、本发明一步得到中间体2，大大简化步骤，减少三废排放，绿色环保。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本发明实施例的进一步理解，构成本申请的一部分，并不构成对本发明实施例的限定。在附图中：

图1为氟雷拉纳1-1核磁谱图HNMR；

图2为氟雷拉纳1-1色谱图HPLC；

图3为阿福拉纳1-2核磁谱图HNMR；

图4为阿福拉纳1-2色谱图HPLC；

图5为洛替拉纳1-3核磁谱图HNMR；

图6为洛替拉纳1-3色谱图HPLC。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明进行进一步描述。以下实施例仅为本发明的几个具体实施例，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。

下述实施例中，除非另有说明，所述的实验方法具体条件通常按照常规条件或制造商建议的实施条件；所述原料及试剂均购自市售品；所述的比例、比率、百分比或份数均按照重量计算。

实施例1（氟雷拉纳1-1的制备）

1.1偶联反应：

在100毫升反应瓶中依次加入Cs

1.2关环反应：

在100毫升反应瓶中依次加入中间体2(6.36g,32.55mmol)、甲苯（20ml）、三乙胺（9.08ml）、DMAP(0.392g, 0.1eq)、(Boc)2O(10.64g, 48.75mmol)、1,3-二氯-5-（1-三氟甲基-乙烯基）苯(10.12g,39.06mmol),中间体2在该溶液环境中会转化成中间体2A，加入中间体3，将反应瓶溶液室温搅拌24小时，TLC监测反应进行，充分反应后，减压旋干溶剂，重结晶得中间体4（9.25g, 收率68%）。

MS(m/z)：[M-H]

1.3缩合反应：

在100毫升反应瓶中加入中间体4(9.25g)、HBTU(8.39g,22.14mmol)、DMF（20ml）、中间体5，充分混合后加入三乙胺，使混合液体系pH=10，室温搅拌40min,TLC监测反应进行，充分反应后，加入40ml水,搅拌析晶，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，减压烘干滤饼，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合液（1:2）或者乙醇和水（1:2）的混合液重结晶，得到白色粉末产物氟雷拉纳1-1,(9.87g, 收率80%,纯度99.92%)，氟雷拉纳1-1的结构通过核磁谱图HNMR测定，收率和纯度通过色谱图HPLC测定，如图1和图2。

MS(m/z)：[M+H]

实施例2（阿福拉纳1-2的制备）

2.1偶联反应：

在100毫升反应瓶中依次加入Cs

2.2关环反应：

在100毫升反应瓶中依次加入中间体2(5.80g,25.09mmol)、甲苯（18ml）、三乙胺（9.2ml）、DMAP(0.306g,0.1eq)、(Boc)2O(8.21g, 48.75mmol)、1-氯-3-三氟甲基-5-三氟甲基苯基烯(13.77g,50.18mmol),中间体2在该溶液环境中会转化成中间体2A，加入中间体3，将反应瓶溶液室温搅拌24小时，TLC监测反应进行，充分反应后，减压旋干溶剂，重结晶得中间体4（8.57g,收率67%）。

MS(m/z)：[M-H]

2.3缩合反应：

在100毫升反应瓶中加入中间体4(8.57g)、HBTU(8.65g,22.38mmol)、DMF（20ml）、中间体5,充分混合后加入三乙胺，使混合液体系pH=10，室温搅拌40min,TLC监测反应进行，充分反应后，加入40ml水,搅拌析晶，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，减压烘干滤饼，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合液（1:2）或者乙醇和水（1:2）的混合液重结晶，得到白色粉末产物阿福拉纳1-2,(8.10g,收率77%，纯度99.47%)，阿福拉纳1-2的结构通过核磁谱图HNMR测定，收率和纯度通过色谱图HPLC测定，如图3和图4。

MS(m/z)：[M+H]

实施例3（洛替拉纳1-3的制备）

3.1偶联反应：

在100毫升反应瓶中依次加入Cs

3.2关环反应：

在100毫升反应瓶中依次加入中间体2(6.73g,33.47mmol)、甲苯（20ml）、三乙胺（9.33ml）、DMAP(0.409g,0.1eq)、(Boc)2O(10.95g, 48.75mmol),中间体2在该溶液环境中会转化成中间体2A，加入中间体3，将反应瓶溶液室温搅拌24小时，TLC监测反应进行，充分反应后，减压旋干溶剂，重结晶得中间体4（10.74g,收率70%）。

MS(m/z)：[M-H]

3.3缩合反应：

在100毫升反应瓶中加入中间体4(10.74g)、HBTU(10.71g,28.09mmol)、DMF（20ml）、中间体5,充分混合后加入三乙胺，使混合液体系pH=10，室温搅拌40min,TLC监测反应进行，充分反应后，加入40ml水,搅拌析晶，抽滤，滤饼用20ml水洗涤，减压烘干滤饼，然后用乙酸乙酯和石油醚的混合液（1:2）或者乙醇和水（1:2）的混合液重结晶，产物经手性拆分（chiral resolution）得到白色粉末产物洛替拉纳1-3,(10.06g, 收率72%，纯度99.64%)，洛替拉纳1-3的结构通过核磁谱图HNMR测定，收率和纯度通过色谱图HPLC测定，如图5和图6。

MS(m/z)：[M+H]

上述实施例1-3分别获得了氟雷拉纳1-1、阿福拉纳1-2、洛替拉纳1-3，制备三种化合物的样品，分别进行核磁谱图和色谱图的实验检测，实验方法和实验设备均采用现有的常规手段。

从上述测试数据可得出纯度和收率数据，氟雷拉纳1-1、阿福拉纳1-2、洛替拉纳1-3均表现出高收率和高纯度，满足市场使用的要求。

以上所述的具体实施方式，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施方式而已，并不用于限定本发明的保护范围，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。