一种基于行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法

摘要

本发明公开了一种药物临床试验方案的设计方法，包括以下步骤：步骤1、将临床试验方案转化为行限制覆盖阵列设计问题；步骤2、构造行数较少的覆盖阵列，生成行限制覆盖阵列；步骤3、将生成的行限制覆盖阵列转化为实际的临床试验方案。本发明构造带有行限制的覆盖阵列，进而得到实际的临床测试方案，与普通的启发式方法相比，本发明立足于已有的覆盖阵列，然后进行数学操作即可得到行限制覆盖阵列，最后将生成的行限制覆盖阵列转化为实际的临床测试方案，时效性优势明显。

说明书

技术领域

本发明涉及医学检验技术领域，尤其涉及一种基于行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法。

背景技术

临床试验是指在人体内进行的药物药理研究，用以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及试验药物的吸收、分布、代谢和排泄等情况。在新药的上市前，临床试验都是必不可少的环节。同时，临床试验的成本一直居高不下，单种药物的临床试验其所需的资金便能轻易达到十亿级别。在新药的上市前，临床试验都是必不可少的环节，在测试不同种药物的互相影响时，常使用正交表或覆盖表用以减少实验次数，同时由于试验志愿者一次所能服用的药物的数量需要严格控制，需要对每次实验的强度进行控制。为了降低试验成本，研究人员开发出了很多方法，正交表便是其中一种。

正交表多用于描述多因素、多指标系统的实验方案设计，由于其主要关注对因素之间的两两联系的测试，对多因素之间的互现作用考虑较少，因此在药品资源极大丰富的现代社会有时会稍显不足。有鉴于此，适用于多因素检验的工具“覆盖阵列”便走进人们的视野。

覆盖阵列最初应用在软件的组合测试领域，用来测试软件之间的互相影响。当覆盖阵列应用于药物的临床试验时，在测试不同种药物的互相影响时，会受到更多的制约，例如，由于试验志愿者一次所能服用的药物的数量需要严格控制，即需要对每次同时实验的项目数进行控制，进而得到实际的临床测试方案，这衍生出了新的组合结构“带有行限制的覆盖阵列”。

关于覆盖阵列和行限制覆盖阵列，不同学者提出了各种构造方法，如组合设计构造法，借助数学工具的差方法等，以及基于计算机搜索的贪心法、粒子群算法等等。

在这些方法中，基于数学原理的方法仅在特定参数设定下能得到较好的计算效果，不能推广到一般参数；而计算机搜索算法较少考虑数学结构，其可以给出一般参数下的可行解，但耗时巨大，在计算时间有限的的情况下可行解的质量往往难以保证。

发明内容

本发明的目的在于提供一种适用广泛、直接启发式方法运行时间短、高效率的基于行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法。

本发明的一种基于行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法，包含以下步骤：

步骤1、将临床试验方案转化为行限制覆盖阵列设计问题，若共有k种药物需要进行组合测试，每种药物有v种剂量，实验者只能同时服用w种药物,且满足

步骤2、构造行数较少的覆盖阵列，生成行限制覆盖阵列，具体步骤如下：

步骤2.1、生成初始覆盖阵列A＝CA(t,w,v)，w列,N

步骤2.2、在初始覆盖阵列的基础上，使用矩阵的填充方法扩充阵列，构造满足参数要求的带有行限制的覆盖阵列B＝CARL(t,k,v:w)；

步骤2.3、进一步降阶得到新的带有行限制的覆盖阵列C＝CARL(t-1,k-1,v:w-1)；

步骤3、将生成的行限制覆盖阵列转化为实际的临床试验方案。

进一步地，步骤2.1中，所述生成初始覆盖阵列的方法包括组合设计数学构造、贪心法和进化算法，生成一个强度为t、长度为w、阶数为v的覆盖阵列A＝CA(t,w,v)，w列,N

进一步地，所述步骤2.2的具体步骤如下：

步骤2.2.1、基于初始覆盖阵列A，生成(t+1)N

步骤2.2.2、记s＝k-w，依次将如下位置记为空值“-”：第1组的1～s列，第2组的s+1～2s列，…，第t+1组的ts+1～(t+1)s列，由于

有k≥(t+1)s，保证如上操作的可行性；

步骤2.2.3、填充矩阵B，在B的每一组非空值“-”的位置依次有序将覆盖阵列A的各列循环填入,得到的B为CARL(t,k,v:w)，N

进一步地，所述步骤2.3的具体步骤如下：

步骤2.3.1、在矩阵B中任取一列，在其中任取非空值“-”的元素，设为x；

步骤2.3.2、提取B中所有在此列上取值为x的行，并删除该列，生成新矩阵C，C是一个降阶的带有行限制的覆盖阵列CARL(t-1,k-1,v:w-1)，N

有益效果

与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：

(1)本发明构造带有行限制的覆盖阵列，进而得到实际的临床测试方案，与普通的启发式方法相比，本发明立足于已有的覆盖阵列，然后进行数学操作即可得到行限制覆盖阵列，最后将生成的行限制覆盖阵列转化为实际的临床测试方案，时效性优势明显。

(2)本发明适用广泛、较直接启发式方法运行时间短、效率高。

附图说明

图1是本发明的流程图。

具体实施方式

实施例

假设有8类药物需要进行三三组合测试，每一类药物有两种备选，实验者只能同时服用6类药物,将问题转化为构造带有行限制的覆盖阵列CARL(3,8,2:6)，此时t＝3,k＝8,v＝2,w＝6。

首先以任意方法(如贪心法、遗传算法等等)构造出覆盖阵列A＝CA(3,6,2),如下表所示，假设我们构造出的基础覆盖阵列的行数为N

然后将矩阵A复制成t+1＝4组，每一组依次添加s＝k-w＝2个空值列(空值记为“-”)，则得到矩阵B：

此时，矩阵B的列数为8、行数为48，每行的非空值元素个数恰为6，任取B中3列，此3列都包含所有的3因子排列，所以矩阵B是一个48行的行限制覆盖阵列CARL(3,8,2:6)。

进一步，若提取矩阵B的第一列元素为0的所有行,并删除第一列,则可得到如下矩阵C：

任取C中2列，此2列都包含所有的2因子排列，此矩阵是一个行数为18的行限制覆盖阵列CARL(2,7,2:5)。

从上述构造行限制覆盖阵列CARL(3,8,2:6)和CARL(2,7,2:5)的过程可以看出，我们的构造只需在小阶数的普通覆盖阵列CA(3,6,2)的基础上进行数学变换，不需额外的计算机搜索；而小阶数的普通覆盖阵列目前学术界的研究已非常成熟，部分构造可以通过查表或者通过标准计算包获得，因此，本发明提出的行限制覆盖阵列的构造方法相较于普通的启发式方法有显然的时间优越性，进而，在具体的临床试验方案设计上有更高的效率。