一种含有附子的用于治疗不稳定型心绞痛的中药组合物

摘要

本发明公开了一种含有附子的用于治疗不稳定型心绞痛的中药组合物，其原料组成为附子、人参、西洋参、太子参、山药、桂枝、麦冬、五味子、山茱萸、天冬、生地、酸枣仁、龙骨、牡蛎。经临床疗效观察试验结果证实，本发明的中药组合物能够显著改善不稳定型心绞痛患者的临床症状，能够显著减少其心绞痛发作的持续时间和频率，改善其心功能，还能抗心肌氧化，减轻应激反应，拮抗ET‑1，促进血管内皮功能恢复。

说明书

技术领域

本发明属于植物药应用技术领域，具体涉及一种用于治疗不稳定型心绞痛的中药组合物。

背景技术

不稳定型心绞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是急性冠脉综合征的一种，是介于稳定型心绞痛和急性心肌梗死之间的临床心绞痛综合征，该病发病率高、病情进展迅速，若控制不佳极容易进展为急性心肌梗死或更严重的心脏事件。目前，西医疗法一直是临床主要用于UAP的治疗手段，常规西药治疗包括抗血小板治疗、抗心肌缺血治疗、抗血栓治疗及调脂治疗等。但一方面其缓解作用较为有限，另一方面长期西药治疗造成的肝脏功能损伤及胃肠道反应不可忽视。

传统医学认为UAP属于“胸痹”“心痛”范畴，早在汉代，张仲景就已提出“胸痹心痛”的病名，并对其病因病机、病位、病性、症状治疗进行了详细论述。

中国专利CN1334121A公开了一种通心络药物组合物及应用，该专利的药物组合物组成包括三部分，第一部分为人参、太子参、山药等等其中一种或几种；第二部分为麦冬、酸枣仁、附子、桂枝、五味子；第三部分为全蝎、蝉蜕、蜈蚣其中一种或几种。该组合物可以作为临床上治疗冠心病心绞痛的口服制剂。该专利中的组合物虽然可以用于治疗稳定型心绞痛，但并不是专门针对不稳定型心绞痛的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗不稳定型心绞痛的中药组合物，用于改善不稳定型心绞痛的临床症状。

为了实现上述目的，发明人提供了以下技术方案。

一种含有附子的用于治疗不稳定型心绞痛的中药组合物，其原料组成为：附子、人参、西洋参、太子参、山药、桂枝、麦冬、五味子、山茱萸、天冬、生地、酸枣仁、龙骨、牡蛎。

上述中药组合物，以重量份数计，其原料组成为：附子0.1-2份、人参0.1-2份、西洋参0.1-2份、太子参0.1-2份、山药0.1-2份、桂枝0.1-2份、麦冬0.1-2份、五味子0.1-2份、山茱萸0.1-2份、天冬0.1-2份、生地0.1-2份、酸枣仁0.1-2份、龙骨0.1-2份、牡蛎0.1-2份。

上述中药组合物，以重量份数计，其原料组成优选为：附子0.5-1.8份、人参0.5-1.8份、西洋参0.5-1.8份、太子参0.5-1.8份、山药0.5-1.8份、桂枝0.5-1.8份、麦冬0.5-1.8份、五味子0.5-1.8份、山茱萸0.5-1.8份、天冬0.5-1.8份、生地0.5-1.8份、酸枣仁0.5-1.8份、龙骨0.5-1.8份、牡蛎0.5-1.8份。

上述中药组合物，以重量份数计，其原料组成进一步优选为：附子0.8-1.5份、人参0.8-1.5份、西洋参0.8-1.5份、太子参0.8-1.5份、山药0.8-1.5份、桂枝0.8-1.5份、麦冬0.8-1.5份、五味子0.8-1.5份、山茱萸0.8-1.5份、天冬0.8-1.5份、生地0.8-1.5份、酸枣仁0.8-1.5份、龙骨0.8-1.5份、牡蛎0.8-1.5份。

上述中药组合物，以重量份数计，其原料组成更进一步优选为：附子1份、人参1份、西洋参1份、太子参1份、山药1份、桂枝1份、麦冬1份、五味子1份、山茱萸1份、天冬1份、生地1份、酸枣仁1份、龙骨1份、牡蛎1份。

本发明所提供的中药组合物，加水煎煮后，可直接服用。也可以将水煎液浓缩，加入适当的辅料，按照常规方法制备成颗粒剂、胶囊剂、片剂或口服液等。

同时，本发明还提供了上述中药组合物在制备治疗不稳定型心绞痛药物中的应用。

本发明的中药组合物，方中附子、人参为君药，益气温阳；西洋参、太子参、山药以助人参益气固卫之功；桂枝助附子益卫温阳之功；麦冬、五味子、山茱萸、天冬、生地、酸枣仁滋阴养血，荣养心络；龙骨、牡蛎收敛浮散之虚阳。本方适用于阴阳两虚，络虚不荣之UAP。

经临床观察，本发明提供的中药组合物用于UAP患者，可减少其心绞痛发作持续时间和频率，还能改善其心功能，抗心肌氧化，并且能减轻应激反应，拮抗ET-1，促进血管内皮功能恢复。

具体实施方式

下面结合具体实施例对本发明所述内容作进一步详细的说明。

实施例1 汤剂的制备

称取附子12g、人参12g、西洋参12g、太子参12g、山药12g、桂枝12g、麦冬12g、五味子12g、山茱萸12g、天冬12g、生地12g、酸枣仁12g、龙骨12g、牡蛎12g。

加水300mL，煎煮0.5h，过滤，滤渣中再次加水300mL，煎煮0.25h，过滤，将两次滤液合并。均分为两份，备用。

此为一人份一天的用量。

实施例2 颗粒剂的制备

称取附子0.1kg、人参0.1kg、西洋参0.1kg、太子参0.1kg、山药0.1kg、桂枝0.1kg、麦冬0.1kg、五味子0.1kg、山茱萸0.1kg、天冬0.1kg、生地0.1kg、酸枣仁0.1kg、龙骨0.1kg、牡蛎0.1kg。加水3.5L，煎煮0.5h，过滤，滤渣中再次加水3.5L，煎煮0.25h，过滤，将两次滤液合并，减压浓缩，得浸膏。向浸膏中加入糊精、乳糖、玉米淀粉等辅料，制成软材，再制粒，干燥，即得到颗粒剂。

实施例3 胶囊剂的制备

称取附子0.1kg、人参0.1kg、西洋参0.1kg、太子参0.1kg、山药0.1kg、桂枝0.1kg、麦冬0.1kg、五味子0.1kg、山茱萸0.1kg、天冬0.1kg、生地0.1kg、酸枣仁0.1kg、龙骨0.1kg、牡蛎0.1kg。

加水3.5L，煎煮0.5h，过滤，滤渣中再次加水3.5L，煎煮0.25h，过滤，将两次滤液合并，减压浓缩，得浸膏。向浸膏中加入甘露醇、微晶纤维素、乳糖等辅料，制备得到胶囊剂。

实施例4 疗效观察

为了验证本发明所述中药组合物治疗不稳定型心绞痛的实际疗效，发明人进行了疗效观察，具体如下：

（一）资料与方法

1、受试者

选取2019年8月至2020年1月河北以岭医院收治的符合纳入条件冠心病UAP患者210例，按照就诊顺序编号随机分为阳性药物组、对照组和观察组，每组70例。

阳性药物组中男37例，女33例，年龄46～73岁，平均年龄(60.43±2.11)岁。

对照组中男35例，女35例年龄46～74岁，平均年龄(60.07±2.39)岁。

观察组中男36例，女34例，年龄47～71岁，平均年龄(60.17±2.13)岁。

三组患者在年龄、性别等一般资料方面差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

2、诊断标准

西医诊断标准参考中华医学会心血管病分会和中华心血管杂志编辑委员会制定的《不稳定型心绞痛诊断和治疗建议》诊断标准，即患者48h内至少发生1次心绞痛，1个月内心绞痛发作频繁，有一定诱因，疼痛时间较长，心电图显示为ST段水平型或下斜型压低≥1mm或ST抬高(肢体导联≥1mm，胸导联≥2mm)。

中医诊断标准参考《中药新药临床研究指导原则》中“胸痹”标准进行，即胸部闷痛、甚至胸痛彻背、轻者感胸闷、憋气、呼吸不畅。

3、纳入标准

1)同时满足西医、中医两种诊断标准者；

2)心绞痛＞2次/周；

3)静息12导联心电图有明确心肌缺血证据，2个肢体导联或相邻胸导联ST段压低≥0.05mV，或ST段抬高或T波倒置；

4)患者签署知情同意书。

4、排除标准

1)稳定型心绞痛或合并急性心肌梗死等其他心脏疾病者；

2)合并3级以上高血压患者，心肺功能不全，重度心律失常；

3)合并严重肝肾功能损害者；

4)妊娠或哺乳期妇女，过敏体质及多种药物过敏者；

5)无法判断疗效或资料不全或影响疗效和安全性者。

5、脱落与剔除标准

1)无法按照既定治疗方案治疗者；

2)无法获得完整随访者；

3)治疗过程中死亡者。

6、治疗方法

阳性药物组采用常规西医治疗方法，口服阿司匹林肠溶片(江苏平光制药有限责任公司，国药准字H20010205)300mg，每晚1次，连服3d，3d后改为每天100mg；低分子肝素钠(深圳市天道医药有限公司，国药准字H20056845)5000U，皮下注射，每晚2次；倍他乐克(阿斯利康制药有限公司，国药准字H32025390)12.5mg，2次/d口服；硝酸异山梨脂(齐鲁制药有限公司，国药准字H20066717)10mg，3次/d口服；心绞痛发作时舌下含服硝酸甘油(山东华信制药集团股份有限公司，国药准字H37021469)0.5mg。合并有高血压、高血脂患者则对症处理。

对照组选用中国专利CN1334121A公开的组合物，发明人根据权利要求的内容，选取了与本发明组成接近的组合物，其组成为：附子12g、人参12g、太子参12g、山药12g、桂枝12g、麦冬12g、五味子12g、酸枣仁12g、全蝎12g、蝉蜕12g、蜈蚣12。加两次水煎煮取汁共400mL，分早晚两次服完。

观察组服用本发明中药组合物的汤剂进行治疗。受试药物为参照实施例1制备的汤剂，取400mL，分早晚两次服用。

三组患者均连续治疗4周。

7、观察指标

1）观察三组患者治疗前、完成治疗后心绞痛发作频率、持续时间变化情况并进行比较。

心绞痛发作频率以1周内发生心绞痛次数的叠加；持续时间为心绞痛开始发作至消失时间，以每次发作3～5min为准。

2）观察治疗前、完成治疗后心功能指标每搏输出量(SV)、左室舒张末径(LVEDD)、左心室射血分数(LVEF)、左房室舒张早期血流峰值与舒张晚期血流峰值比值(E/A)变化并进行比较。

采用GE公司提供的LDAI-7型多普勒超声进行，检测指标有SV、LVEDD、LVEF、E/A，根据心脏彩超结果进行判断。

3）观察治疗前、完成治疗后血管内皮功能一氧化氮(NO)、内皮素(ET-1)变化并进行比较。

空腹抽取静脉血4mL，离心后取上层清液进行检测，饲养硝酸还原酶法检测NO，采用放射免疫法检测ET-1。

4）观察治疗前、完成治疗后氧化应激指标血清超氧化物歧化酶(SOD)、脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(TAC)变化并进行比较。

空腹抽取静脉血4mL，离心后取上层清液进行检测，采用酶联免疫吸附法。

5）不良反应评价

比较三组患者治疗过程中是否出现有腹胀、恶心呕吐、头痛头晕等不良反应，并及时对症处理。

8、统计学方法

采用SPSS2 2.0统计软件进行统计，计量资料用均数±标准差(

（二）结果

1、心绞痛发作频率、持续时间比较

三组患者治疗前心绞痛发作频率、持续时间比较，差异无统计学意义(P＞0.05)，完成治疗后以上指标三组患者较治疗前均显著下降(P＜0.05)，完成治疗后观察组患者以上指标显著低于对照组及阳性药物组(P＜0.05)。具体见表1。

2、心功能指标比较

三组患者之间治疗前SV、LVEDD、LVEF、E/A比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；完成治疗后SV、LVEF、E/A三组患者较治疗前均显著升高，LVEDD较治疗前均显著下降(P＜0.05)；完成治疗后观察组患者以上指标显著优于对照组及阳性药物组(P＜0.05)。具体见表2。

LVEF是反映心脏收缩功能的指标，E/A是反映心脏舒张期血流峰值特异性的指标，LVEF及E/A水平均与心功能成正相关。

3、血管内皮指标比较

三组之间治疗前NO、ET-1比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；完成治疗后三组患者NO较治疗前均显著升高，ET-1较治疗前均显著下降(P＜0.05)；完成 治疗后观察组患者以上指标显著优于对照组及阳性药物对照组(P＜0.05)。具体见表3。

NO、ET-1是反映血管内皮功能最有代表性的指标，其中ET是目前最强的收缩血管物质，而NO水平则和血管平衡肌舒张功能正相关。血管内皮发生功能障碍时，血清NO水平显著下降，而ET水平则显著增高。

4、氧化应激指标比较

三组之间治疗前SOD、LPO、MDA、TAC比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；完成治疗后SOD、TAC三组患者较治疗前均显著升高，LPO、MDA较治疗前均显著下降(P＜0.05)；完成治疗后观察组患者以上指标显著优于对照组及阳性药物对照组(P＜0.05)。具体见表4。

不稳定型心绞痛发生后患者体内氧化/抗氧化系统会发生紊乱，氧自由基增加，抗氧自由基活性下降，氧自由基堆积，会对心肌细胞及血管造成损伤，加速心功能下降。MDA是氧自由基基础攻击生物膜脂质过氧化过程中的产物，SOD是机体氧自由基有效清除剂，是维持体内氧化/抗氧化平衡的抗氧化酶，其水平与机体抗脂质氧化能力相关。

本发明临床疗效观察结果显示，应用本发明的中药组合物后，不稳定型心绞痛患者NO水平显著升高，而ET-1水平显著下降，这说明本发明中药组合物能显著改善血管内皮功能，能改善血管内炎性反应物质的平衡，从而能改善不稳定型心绞痛患者血管内皮损伤的状况，最终在心绞痛发作频率、持续时间上表现为有显著改善的效果。

本发明临床疗效观察结果还显示，本发明的中药组合物应用后，不稳定型心绞痛患者MDA含量显著下降，而SOD含量显著升高，这说明本发明中药组合物能改善氧化应激反应，抑制氧自由基对血管内皮的损伤。结合心功能指标上SV、LVEF、E/A均显著升高，而LVEDD显著下降。

综上所述，本发明提供的中药组合物可以改善不稳定型心绞痛患者的临床症状，能够显著减少其心绞痛发作的持续时间和频率，改善其心功能，还能抗心肌氧化，减轻应激反应，拮抗ET-1，促进血管内皮功能恢复。因此，能够作为治疗不稳定型心绞痛的药物应用。