一种恩扎卢胺中间体的制备方法

摘要

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种恩扎卢胺中间体的制备方法。所述方法为：以2‑氨基异丁酸和4‑溴‑2‑氟‑N‑甲基苯甲酰胺为原料，在极性溶剂中将原料、缚酸剂、催化剂和配体混合并加热至80℃～120℃，反应4小时；经过提杂、酸化即可得到高纯度的恩扎卢胺中间体。该方法可以将恩扎卢胺中间体的反应转化率提升至85％以上，同时缩短反应时间，减少杂质产生，本工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品纯度高。

说明书

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种恩扎卢胺中间体的制备方法。

背景技术

恩扎卢胺(enzalutamide，商品名为Xtandi)，化学名为4-{3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮咪唑-1-基}-2-氟-N-甲基苯酰胺，其结构式如式I所示。恩扎卢胺属于口服类雄激素受体拮抗剂，是一种针对雄激素受体(AR)信号传导通路的新型药物，主要用于治疗雄激素剥夺治疗(ADT)失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌(CRPC)成年患者的治疗。

式II化合物是恩扎卢胺合成过程中所需的一种重要中间体，本专利研究发现该恩扎卢胺中间体反应液转化率较低，在偶联副反应中易产生如式V所示的脱溴杂质以及如式VI所示的水解杂质。并且现有的式II化合物的合成方案中，大多存在收率低、配体价格昂贵、反应时间长等缺陷。

例如，申请号为CN201180020668的发明专利公开了一种式II化合物的制备方法，但该发明采用价格昂贵的2-乙酰基环己酮做配体，且用量较大(0.2当量)，反应时间长达12～14小时，不仅生产成本增加，反应时间长，收率也相对较低。申请号为CN201410264149的发明专利公开了一种“一锅法”制备恩扎卢胺的方法，其中制备式II化合物需要在120℃条件下反应16小时，反应时间长。申请号为CN201510659222的发明专利公开了一种恩扎卢胺中间体的制备方法，以脯氨酸为配体，于100℃～110℃反应20～24小时，反应时间较长。申请号为CN201811588915的发明专利公开了一种恩扎卢胺中间体的合成方法，该发明以乙酰丙酮为配体，在110℃下反应24小时制得式II化合物，同样地，该发明反应时间长，配体价格较贵，且收率较低。申请号为CN201880076178的发明专利公开了一种制备式II化合物的方法，该发明制备式II化合物所需反应时间较短，但该发明使用3-(二甲基氨基)环己-2-烯-1-酮为配体制备式II化合物，该配体价格昂贵。

有鉴于此，亟需一种配体价格低廉、反应时间短、纯度收率高、简易操作的方法来制备如式II所示的恩扎卢胺中间体，以适应工业化生产的需求。

发明内容

本发明的目的之一在于提供一种恩扎卢胺中间体的制备方法，该制备方法反应时间短，仅需反应4小时就可制得恩扎卢胺中间体。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

恩扎卢胺中间体的制备方法，所述恩扎卢胺中间体的结构式如式Ⅱ所示；所述方法为：以式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物为原料，在催化剂、配体和缚酸剂、溶剂的作用下通过取代反应制得所述恩扎卢胺中间体；所述配体为N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、2,5-己二酮、2-氨基异丁酸中的任一种或多种；

进一步，所述恩扎卢胺中间体，即式Ⅱ化合物的化学名为：2-[3-氟-4-(甲基氨基甲酰基)苯基氨基]-2-甲基丙酸；所述式Ⅳ化合物化学名为：2-氨基异丁酸；所述式Ⅲ化合物化学名为：4-溴-2-氟-N-甲基苯甲酰胺。

合成工艺如下：

进一步，所述取代反应的反应时间为4小时，反应温度为80℃～120℃。

进一步，所述配体优选为2,5-己二酮。

进一步，所述配体的用量为式Ⅲ化合物的0～0.5当量。

进一步，配体用量优选为式Ⅲ化合物的0.2当量。

更进一步，采用2-氨基异丁酸做配体时，配体用量为0当量。

进一步，所述催化剂包括氯化亚铜、碘化亚铜中的任一种或多种。

进一步，所述催化剂优选为氯化亚铜。

进一步，所述催化剂的用量为式Ⅲ化合物的0.2～1.0当量。

进一步，所述催化剂用量优选为式Ⅲ化合物的0.2当量。

进一步，所述缚酸剂包括碳酸钠、碳酸钾中的任一种或多种。

进一步，所述缚酸剂优选为碳酸钾。

进一步，所述缚酸剂的用量为式Ⅲ化合物的2.0～3.0当量。

进一步，所述缚酸剂用量优选为式Ⅲ化合物的2.5当量。

进一步，所述溶剂包括二甲基亚砜和水的混合溶液、N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液中的任一种或多种。

进一步，所述溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺和水的混合溶液。

进一步，所述取代反应完成后，提杂、酸化制得所述恩扎卢胺中间体。

本发明的目的之二在于提供一种制备目的一所述的恩扎卢胺中间体的生产系统。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种制备所述恩扎卢胺中间体的生产系统，所述生产系统包含生产单元、萃取单元、酸化单元和干燥单元；所述生产单元、萃取单元、酸化单元和干燥单元依次连接；所述式Ⅲ化合物和式Ⅳ化合物于生产单元中，在催化剂、配体、缚酸剂和溶剂的作用下进行取代反应，反应时间为4h；然后依次在萃取单元中进行提杂，在酸化单元中进行酸化，在干燥单元中进行减压干燥，制得所述恩扎卢胺中间体；所述恩扎卢胺中间体的结构式如式Ⅱ所示；所述配体为N-甲基甘氨酸、N,N-二甲基甘氨酸、2,5-己二酮、2-氨基异丁酸中的任一种或多种。

本专利中，当量比即表示摩尔比，例如，“A用量为B的0.2当量”即指“A与B的摩尔比为0.2:1”。

本发明的有益效果在于：

本发明提供了一种恩扎卢胺中间体制备方法，该方法可以将恩扎卢胺中间体的反应转化率提升至85％以上，同时缩短反应时间，减少杂质产生，本工艺简洁、对设备要求不高、得到的产品纯度高。

附图说明

图1为实施例1的恩扎卢胺中间体反应液HPLC图；

图2为实施例1的恩扎卢胺中间体HPLC图；

图3为实施例2的恩扎卢胺中间体HPLC图；

图4为实施例3的恩扎卢胺中间体HPLC图；

图5为对比例1的恩扎卢胺中间体反应液HPLC图；

图6为对比例1的恩扎卢胺中间体HPLC图。

具体实施方式

下面将结合具体的实施例对本发明的技术方案进行更进一步地清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例。因此，基于本发明中的实施例，本领域技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的其他所有实施例都属于本发明的保护范围。

实施例1

配体：2,5-己二酮。

制备方法：取10g(43.1mmol)式III化合物、6.7g(64.6mmol)式IV化合物、14.9g(2.5当量)碳酸钾、0.85g(0.2当量)氯化亚铜、0.98g(0.2当量)2,5-己二酮、60ml(6体积)N,N-二甲基甲酰胺和1.8ml水，混合搅拌，加热升温至100℃～110℃，保温反应4小时，降温，加入60ml水和60ml乙酸异丙酯，静置分液，有机层弃去，水层用柠檬酸溶液调pH值至4，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥即得恩扎卢胺中间体(式II)8.9g，收率81.2％。

实施例2

配体：N,N-二甲基甘氨酸。

制备方法：取10g(43.1mmol)式III化合物、6.7g(64.6mmol)式IV化合物、14.9g(2.5当量)碳酸钾、0.85g(0.2当量)氯化亚铜、0.89ml(0.2当量)N,N-二甲基甘氨酸、60ml(6体积)N,N-二甲基甲酰胺和1.8ml水，混合搅拌，加热升温至110℃～120℃，保温反应4小时，降温，加入60ml水和60ml乙酸异丙酯，静置分液，有机层弃去，水层用柠檬酸溶液调pH值至4，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥即得恩扎卢胺中间体(式II)8.7g，收率79.4％。

实施例3

配体：2-氨基异丁酸。

制备方法：取10g(43.1mmol)式III化合物、6.7g(64.6mmol)式IV化合物、14.9g(2.5当量)碳酸钾、0.85g(0.2当量)氯化亚铜、60ml(6体积)N,N-二甲基甲酰胺和1.8ml水，混合搅拌，加热升温至105℃～110℃，保温反应4小时，降温，加入60ml水和60ml乙酸异丙酯，静置分液，有机层弃去，水层用柠檬酸溶液调pH值至4，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥即得恩扎卢胺中间体(式II)9.0g，收率82.1％。

对比例1

配体：2-乙酰基环己酮(参考CN201180020668专利)。

制备方法：取10g(43.1mmol)式III化合物、6.7g(64.6mmol)式IV化合物、14.9g(2.5当量)碳酸钾、0.85g(0.2当量)氯化亚铜、1.21g(0.2当量)2-乙酰基环己酮、60ml(6体积)N,N-二甲基甲酰胺和1.8ml水，混合搅拌，加热升温至105℃，保温反应12～14小时，降温至室温，加入120ml水和60ml乙酸异丙酯，静置分液，有机层弃去，水层加入柠檬酸溶液调pH值至4，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥即得恩扎卢胺中间体(式II)7.8g，收率71.2％。

实施例4.HPLC检测

采用高效液相色谱对实施例1-3、对比例1的恩扎卢胺中间体反应液和/或制得的式II化合物进行检测。

实施例1中恩扎卢胺中间体反应液的积分结果如表1所示，色谱图如图1所示，恩扎卢胺中间体反应液的HPLC检测纯度为86.46％；实施例1制得的式II化合物的积分结果如表2所示，色谱图如图2所示，所得产品HPLC检测纯度为99.93％；实施例2制得的式II化合物的积分结果如表3所示，色谱图如图3所示，所得产品HPLC检测纯度为100％；实施例3制得的式II化合物的积分结果如表4所示，色谱图如图4所示，所得产品HPLC检测纯度为99.96％；对比例1中恩扎卢胺中间体反应液的积分结果如表5所示，色谱图如图5所示，恩扎卢胺中间体反应液的HPLC检测纯度为74.73％；对比例1制得的式II化合物的积分结果如表6所示，色谱图如图6所示，所得产品HPLC检测纯度为99.87％。

表1.实施例1恩扎卢胺中间体反应液的HPLC积分结果表

表2.实施例1制得的式II化合物的积分结果表

表3.实施例2制得的式II化合物的积分结果表

表4.实施例3制得的式II化合物的积分结果表

表5.对比例1恩扎卢胺中间体反应液的HPLC积分结果表

表6.对比例1制得的式II化合物的积分结果表