一种含有德立替尼的药物组合物

摘要

本发明涉及一种含有德立替尼的药物制剂药物组合物。所述的组合物包括如下重量份数的组分：德立替尼2‑15份；填充剂80‑130份；粘合剂0‑5份；崩解剂1‑5份；抗黏剂0‑2份；助流剂0‑2份。德立替尼是具有自主知识产权的的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，临床前研究表明，该药质量稳定可控，具有良好的药效、安全性、药代特征，对人肾癌、胰腺癌和肝癌有显著的生长抑制作用，为我国肾细胞癌等恶性肿瘤患者提供一种价格合理的有效新药。本发明所述的制剂，相对于原料药，可以有效提高德立替尼的溶出度，更有利于吸收，从而提高药效。

说明书

技术领域

本发明涉及一种含有德立替尼的药物组合物，属于医药制品技术领域。

背景技术

德立替尼是同时靶向成纤维细胞生长因子受体1、2(FGFR1-2)和内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)的受体酪氨酸激酶抑制剂，在特异治疗FGFR1-2依赖型肿瘤的同时，还具有广泛的抑制肿瘤新生血管生成的作用。

在2012年召开的欧洲临床肿瘤协会年会(ESMO)上，德立替尼因其在临床IIa期试验中对乳腺癌患者的显著治疗效果，被认为是最有希望取得新突破的抗肿瘤候选药物。该药在中国的专利权由美国Advenchen(爱德程)公司、上海药物研究所共同拥有。同年9月，法国施维雅制药公司从EOS SPA获得了德立替尼在除中国、日本和美国以外的全球研发权。目前海和生物正在中国多家中心开展德立替尼的临床研究。

德立替尼E-3810是VEGFR和FGFR的双重抑制剂，有效和选择性地抑制VEGFR1，VEGFR2，VEGFR3，FGFR1，FGFR2，IC50分别为7nM，25nM，10nM，17.5nM，82.5nM。CAS NO：1058137-23-7；分子式：C26H25N3O4，分子量：443.494，结构式如下：

目前有10多种小分子FGFR抑制剂在临床试验中，诺华(BGJ398和Dovitinib)、勃林格殷格翰(Nintedanib)、阿斯利康(AZD4547)和礼来(LY2874455)等公司研发的多靶点抑制剂对FGFR的临床活性并不强，有些还具有较大副作用。

德立替尼不是一个纯粹的FGFR抑制剂，但它是目前唯一具有良好临床活性的FGFR抑制剂。

近年来我国对恶性实体肿瘤研究也越来越多。目前在研的新TKI药物德立替尼、呋喹替尼、莱洛替尼、迈华替尼、麦他替尼氨丁三醇和席栗替尼都在进行Ⅰ期临床研究。

发明内容

本发明的提供一种以德立替尼为主药成分的药物制剂，该药物制剂用对于治疗人肾癌、胰腺癌和肝癌有显著的生长抑制作用，为我国肾细胞癌等恶性肿瘤患者提供一种价格合理的有效新药。德立替尼不是一个纯粹的FGFR抑制剂，但它是目前唯一具有良好临床活性的FGFR抑制剂。我司发明的德立替尼的药物制剂用于临床研究，药物制剂处方具有生产工艺可再现性好、口服药物顺应度高、临床结果表现毒副作用少等优点。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下：

一种含有德立替尼的组合物，所述的组合物包括如下重量份数的组分：

在一些具体的是实施例中，本发明所述的含有德立替尼的组合物，包括如下重量份数的组分：

本发明所述的德立替尼可以为德立替尼的不同形式，如不同的晶型，也可以为其常用的药用盐，例如包括但不限于盐酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、醋酸盐、二氟醋酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、萘磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、以及磷酸盐等。

在一些实施例中，本发明所述的组合物中粘合剂、抗黏剂和助流剂的含量不同时为零。

在本发明的一些实施例中，所述填充剂选用微晶纤维素、乳糖、淀粉或磷酸氢钙中的一种或者多种。

在本发明的一些实施例中，所述崩解剂选自交联聚维酮、低取代羟丙纤维素或交联锁甲基纤维素钠等中的一种或者多种。

在本发明的一些实施例中，所述粘合剂选用羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维素或羟丙甲纤维素中的一种或多种。

在本发明的一些实施例中，所述抗黏剂选用微粉硅胶或滑石粉中的一种或者多种。

在本发明的一些实施例中，所述助流剂选自硬脂酸镁或者硬脂酸富马酸钠等中的一种或者多种。

本发明所述的组合物为固体口服制剂，例如其药物制剂可以制备成口服片剂或者胶囊等药物制剂形式。当为口服片剂时，可以包衣或者不包衣，当进行包衣时可采用本领域常规方法进行包衣，所述包衣材料可以选自本领域的常规材料，例如欧巴代。当为胶囊制剂时，所述胶囊壳可以选自本领域的常规口服胶囊壳，例如常规的口服胃溶胶囊壳。所述组合物可以使用胶囊或者薄膜包衣片以期进一步提高药物的稳定性，进一步减少光照、湿度、温度对药物的影响等。

本发明的德立替尼药物制剂中，德立替尼的单位剂量在1-100mg之间，优选为2.5mg-25mg，以适应不同人群的使用。综合考虑本品药效学试验、安全性评价试验及非临床药代动力学试验资料，确定初次申报规格；由于本品仅有动物试验资料，人体服用剂量和时间间隔仍需要试验确定，所以根据一般性及患者服用方便性，此药物制成固体口服制剂。考虑到服用方便问题，规格每粒含德立替尼2.5mg-25mg，以后可根据临床试验结果增加或修改规格剂量。现主要形成2.5mg和10mg两种规格；不同规格对应不同体重的用药对象，当给药水平在0.5-2mg/kg时，体内实验表明不同规格的德立替尼德药物制剂在的体内药物动力学的各个参数相同，符合缓释效果以及病患治疗对血药浓度的需求。

本发明所述的组合物的制备可以按照本领域常规方法进行，例如常规的进行过筛、混合、压片或灌装即可；在处方工艺过程中，以湿法制备颗粒、干法制备颗粒或全粉末直接压片或灌装胶囊等均是可以选择的制剂工艺。

本发明以德立替尼为主药，填充剂作为辅料，再配以抗黏剂、助流剂、粘合剂、崩解剂等，主药与辅料相互配伍制备具有良好治疗效果，适合患者服用，副作用小，顺应性高的药物制剂。

本发明的有益效果：德立替尼不是一个纯粹的FGFR抑制剂，但它是目前唯一具有良好临床活性的FGFR抑制剂。目前TKI在研的肝癌新药仅有麦他替尼氨丁三醇片和我公司的德立替尼药物制剂，本发明所述的制剂，相对于原料药，可以有效提高德立替尼的溶出度，更有利于吸收，从而提高药效。

具体实施方式

以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。

实施例1

一、处方：【规格】2.5mg

二、制法：

(1)德立替尼原料过8号筛，其他辅料过6号筛，备用；

(2)称取处方量的主药，依次加入处方量的微晶纤维素(Avicel PH101)、乳糖、交联聚维酮(

(3)测定中间体含量；

(4)根据中间体含量确定装量，进行胶囊填充；

(5)抛光，包装；

(6)质检；

(7)装盒，装箱。

实施例2

一、处方：【规格】10mg/粒

二、制法：

(1)德立替尼原料过8号筛，其他辅料过6号筛，备用；

(2)称取处方量的主药，依次加入处方量的微晶纤维素(Avicel PH101)、乳糖、交联聚维酮(

(3)测定中间体含量；

(4)根据中间体含量确定装量，填充于3号胶囊中；

(5)抛光,包装；

(6)质检；

(7)装盒，装箱。

将上述实施例1，2制剂与德立替尼原料药进行对比研究，其中原料药2.5mg也灌入胶囊壳中开展溶出实验进行比较，结果如表1所示：

表1各温度条件下德立替尼原料药于德立替尼片有关物质对比

结论：德立替尼制备成药物制剂后，在片剂辅料的作用下，德立替尼有关物质没有明显变化，溶出度明显有很大提高。有关物质无增加，杂质的风险很小，溶出度明显增加，人服用后，更有利于吸收，从而提高药效。

实施例3

一、处方：【规格】2.5mg/片

二、制法：

(1)德立替尼原料过8号筛，其他辅料过6号筛，备用；

(2)称取处方量的主药，依次加入处方量的微晶纤维素(Avicel PH101)、羟丙甲纤维素、磷酸氢钙、交联聚维酮(

(3)测定中间体含量；

(4)根据中间体含量确定装量，进行压片；

(5)包装；

(6)质检；

(7)装盒，装箱。

实施例4

一、处方：【规格】10mg/片

二、制法：

(1)德立替尼原料过8号筛，其他辅料过6号筛，备用；

(2)称取处方量的主药，依次加入处方量的微晶纤维素(Avicel PH101)、羟丙甲纤维素、磷酸氢钙、交联聚维酮(

(3)测定中间体含量；

(4)根据中间体含量确定装量，压片；

(5)包装；

(6)质检；

(7)装盒，装箱。

将上述实施例3，4制剂与德立替尼原料药进行对比研究，其中原料药10mg如前所述灌入胶囊壳中开展溶出实验进行比较，结果如表2所示：

表2各温度条件下德立替尼原料药与德立替尼片有关物质对比

结论：德立替尼制备成药物制剂后，在辅料的作用下，德立替尼有关物质没有明显变化，溶出度明显有很大提高。有关物质无增加，杂质的风险小，溶出度明显增加，人服用后，更有利于吸收，从而提高药效。