青霉素V钾片及其制备方法

摘要

本申请公开了一种青霉素V钾片及其制备方法。本申请青霉素V钾片包括质量百分含量的组份有：青霉素V钾85～90％、黏合剂2～6％、润滑剂2～3.8％、助流剂0.8～1.5％、崩解剂0～4％。本申请青霉素V钾片通过将活性成分青霉素V钾与各辅料复配，使得本申请青霉素V钾片具有相对高的崩解速率和溶出度，而且其储存期间的稳定性好，片重均匀、外观完整、无黏冲顶裂等优点。青霉素V钾片制备方法避免了水汽和高温，保证制备的青霉素V钾片的药物活性和片剂质量稳定性，而且生产工艺过程无需引入水或者有机溶剂，工艺简单，适合工业化生产。

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，具体的涉及一种青霉素V钾片的制备方法。

背景技术

青霉素V钾被广泛用于青霉素敏感菌株所致的轻、中度感染。也可用于螺旋体感染和作为风湿热复发和感染性心内膜炎的预防用药。

青霉素V钾属于青霉素类β-内酰胺类抗生素，遇水和高温均不稳定，易发生开环反应。青霉素V钾粉末属于柱状结构，流动性极差。

目前有公开报道以青霉素V钾为活性成分的药物，如参比制剂厂家Sandoz GmbH公开了一种青霉素V钾附聚物的制备方法，采用微溶和不溶性溶剂与β-内酰胺类抗生素形成糊状物，采用双螺杆挤出机挤出该糊状物，使用沸腾流化床干燥，得到颗粒。虽然该方法生产过程中减少了水分，保证了产品的稳定性，但法生产过程复杂，对设备要求高，同时引入有机溶剂，可能会造成溶剂残留超标，而且崩解性能不理想。

在公开的另一种青霉素V钾片中，其是采用聚维酮K30作为黏合剂，进行湿法制粒、干燥、混合、压片和包衣。因其生产过程引入大量水和高温，易于造成有关物质增长。此外方法中包衣采用乙醇作为溶剂，需要进行防爆处理，增加了安全隐患和溶剂残留的风险。而且其崩解性能也不理想。

在公开的另一种青霉素V钾片的制备方法中，其是采用聚维酮K30的乙醇溶液制粒，采用真空低温固体连续干燥机进行湿颗粒干燥，采用乙醇作为溶剂进行包衣。所述生产工艺中引入大量乙醇溶剂，增加了安全隐患和溶剂残留的风险，也增加了生产设备的防爆投入。而干燥方式非常见固体制剂干燥方式且干燥效率极低。

因此，目前公开报道的青霉素V钾片多采用湿法制粒工艺，具体的，将采用聚维酮K30水溶液对青霉素V钾进行湿法制粒，加入滑石粉和硬脂酸镁总混压片，最后进行包衣，得到青霉素V钾片。但是按照上述制备方法得到的青霉素V钾片崩解时限较长，在贮存期内有关物质上升明显，产品明显不合格。而且湿法制粒生产过程引入高温高湿，容易造成有关物质的增加。同时湿法制粒中生产过程中设备复杂，消耗能耗较多。所以需要开发一种生产简单、利于保持产品稳定性的处方工艺。

发明内容

本发明的目的在于克服上述现有技术缺陷，提供一种青霉素V钾片及其制备方法，旨在解决现有青霉素V钾片崩解时限较长等的技术问题。

为了实现上述发明目的，本申请的第一方面，提供了一种青霉素V钾片。本申请青霉素V钾片包括如下质量百分含量的组份：

进一步地，黏合剂包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、乙醇、糖浆中的至少一种。

进一步地，崩解剂包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。

进一步地，润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化蓖麻油、滑石粉、微粉硅中的至少一种。

进一步地，助流剂包括滑石粉、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的至少一种。

更进一步地，黏合剂为聚维酮的同时，崩解剂为交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，助流剂为滑石粉，润滑剂为质量比为1～1.8：1～2的硬脂酸镁与聚乙二醇的混合物。

具体地，青霉素v钾的质量百分含量为90％、聚维酮的质量百分含量为4％、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的质量百分含量为1％、滑石粉的质量百分含量为1.5％、硬脂酸镁的质量百分含量为1.5％、聚乙二醇的质量百分含量为2％。

更具体地，聚维酮包括聚维酮K30和K90中的至少一种。

更具体地，交联聚维酮型号包括交联聚维酮XL和交联聚维酮XL-10中的至少一种。

更具体地，羧甲基淀粉钠包括A型羧甲基淀粉钠、B型羧甲基淀粉钠、C型羧甲基淀粉钠中的至少一种。

更具体地，聚乙二醇包括聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的至少一种。

进一步地，青霉素V钾片的外表面还包覆有水溶性包衣层。

进一步地，青霉素V钾片的硬度为60～120N。

本申请的第二方面，提供了一种青霉素V钾片的制备方法。本申请青霉素V钾片的制备方法包括如下步骤：

将青霉素V钾粉体进行干法制粒处理，获得青霉素V钾颗粒；

将青霉素V钾颗粒与本申请青霉素V钾片所含的包括黏合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂组分原料按比例进行混合处理，得到混合料；

将混合料进行压片处理，获得素片。

进一步地，当润滑剂包括硬脂酸镁与聚乙二醇的混合物时，在混合处理过程中，是先将青霉素V钾颗粒与包括黏合剂、聚乙二醇、助流剂、崩解剂组分原料按比例进行一次混合处理，再加入硬脂酸镁进行二次混合处理，得到混合料。

进一步地，干法制粒处理的压力为15～50kg/cm

进一步地，青霉素V钾颗粒的粒径D90为150～250μm。

进一步地，本申请青霉素V钾片的制备方法还包括在素片表面进行包衣处理的步骤。

更进一步地，在素片表面进行包衣处理的步骤如下：

将素片升温至40～50℃，将水溶性包衣液喷涂至素片的表面形成包衣层。

与现有技术相比，本申请青霉素V钾片通过将活性成分青霉素V钾与所含的复配辅料进行组合，使得青霉素V钾能够分散均匀和本申请青霉素V钾片具有相对高的崩解速率和溶出度，而且其储存期间的稳定性好，片重均匀、外观完整、无黏冲顶裂等优点。

本申请青霉素V钾片制备方法采用干法制粒青霉素V钾颗粒，有效提高了活性成分青霉素V钾在混合料中的分散性，提高了制备的青霉素V钾片药物活性稳定，而且赋予制备的青霉素V钾片具有相对高的崩解速率和溶出度，且储存期间的稳定性高，制备的片重均匀，外观完整、无黏冲顶裂等不良现象，良品率高。另外，本申请青霉素V钾片制备方法避免了水汽和高温，保证制备的青霉素V钾片的药物活性和片剂质量稳定性，而且生产工艺过程无需引入水或者有机溶剂，工艺简单，适合工业化生产。

附图说明

为了更清楚地说明本申请具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本申请的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为本申请实施例青霉素V钾片制备方法工艺流程示意图；

图2为实施例1至实施例4和对比例1提供青霉素V钾片以及参比制剂的溶出曲线图；

图3为实施例1至实施例4和对比例2提供青霉素V钾片以及参比制剂的溶出曲线图。

具体实施方式

为了使本申请要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本申请进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本申请，并不用于限定本申请。

本申请中，术语“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B的情况。其中A，B可以是单数或者复数。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。

本申请中，“至少一个”是指一个或者多个，“多个”是指两个或两个以上。“以下至少一项(个)”或其类似表达，是指的这些项中的任意组合，包括单项(个)或复数项(个)的任意组合。例如，“a,b,或c中的至少一项(个)”，或，“a,b,和c中的至少一项(个)”，均可以表示：a,b,c,a-b(即a和b),a-c,b-c,或a-b-c，其中a,b,c分别可以是单个，也可以是多个。

应理解，在本申请的各种实施例中，上述各过程的序号的大小并不意味着执行顺序的先后，部分或全部步骤可以并行执行或先后执行，各过程的执行顺序应以其功能和内在逻辑确定，而不应对本申请实施例的实施过程构成任何限定。

在本申请实施例中使用的术语是仅仅出于描述特定实施例的目的，而非旨在限制本申请。在本申请实施例和所附权利要求书中所使用的单数形式的“一种”、“所述”和“该”也旨在包括多数形式，除非上下文清楚地表示其他含义。

本申请实施例说明书中所提到的相关成分的重量不仅仅可以指代各组分的具体含量，也可以表示各组分间重量的比例关系，因此，只要是按照本申请实施例说明书相关组分的含量按比例放大或缩小均在本申请实施例说明书公开的范围之内。具体地，本申请实施例说明书中所述的质量可以是μg、mg、g、kg等化工领域公知的质量单位。

术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，用来将目的如物质彼此区分开，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。例如，在不脱离本申请实施例范围的情况下，第一XX也可以被称为第二XX，类似地，第二XX也可以被称为第一XX。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。

第一方面，本申请实施例提供了一种青霉素V钾片。本申请实施例青霉素V钾片包括如下质量百分含量的组份：

其中，本申请实施例青霉素V钾片所含的青霉素v钾为活性成分，以本申请实施例青霉素V钾片总质量为100计，青霉素v钾含量至少可以控制在85％以，这样，本申请青霉素V钾片活性成分含量高，可以有效降低本申请实施例青霉素V钾片的尺寸大小，从而提高患者的吞咽舒适性，提高用药体验友好性。实施例中，该青霉素v钾的质量百分含量可以是85％、86％、87％、88％、89％、90％等典型但非限制含量。

实施例中，该青霉素v钾是以颗粒状分散在青霉素V钾片中，如该青霉素v钾的颗粒粒径可以是80～100目的筛上物，也即是保留80～100目的筛网的筛上物，如实施例中，青霉素V钾颗粒的粒径D90可以控制为150～250μm。通过控制活性成分青霉素v钾在青霉素V钾片中的形貌，以提高青霉素v钾在青霉素V钾片中分散的均匀性，从而克服青霉素v钾由于流动性极差导致分散性差和药效不稳定等不足。而且在辅料的作用下，具有相对高的崩解速率和溶出度。

本申请实施例青霉素V钾片所含的包括黏合剂、润滑剂、助流剂或进一步包括崩解剂等组分复配构成了复合辅料。这样，本申请实施例青霉素V钾片通过所含的复合辅料够了活性成分青霉素v钾的片剂载体，在充分发挥各辅料组分常规的作用下，通过复配，各辅料组分之间起到了增效作用，使得青霉素V钾在本申请实施例青霉素V钾片中分散均匀，能够实现药效稳定，而且赋予本申请实施例青霉素V钾片具有相对高的崩解速率和溶出度，经检查，本申请实施例青霉素V钾片的崩解时限、溶出度能够达到参比制剂青霉素V钾附聚物(Sandoz GmbH)同等效果甚至更优异。而且本申请实施例青霉素V钾片在储存期间的稳定性好，片重均匀、外观完整、无黏冲顶裂等优点。

实施例中，黏合剂可以包括聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、淀粉浆、乙醇、糖浆中的至少一种。在具体实施例中，该聚维酮可以包括聚维酮K30和K90中的至少一种。其中，聚维酮K30是相对首选的。该些黏合剂能够在有效提高对其他辅料与活性组分青霉素v钾粘合作用的基础上，能够提高该些黏合剂与其他组分之间的粘结性、崩解速率和溶出度等增效作用，如提高青霉素V钾片的片剂结构稳定性，并提高崩解速率和溶出度。

基于该黏合剂在本申请实施例青霉素v钾片的作用，该黏合剂的质量百分含量可以是2％、3％、4％、5％、6％等典型但非限制含量。

实施例中，润滑剂可以包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、氢化蓖麻油、滑石粉、微粉硅胶中的至少一种。在进一步实施例中，其包括硬脂酸镁与聚乙二醇的混合物，其中，硬脂酸镁与聚乙二醇的混合物的质量比可以控制为(1～1.8)：(1～4)。在具体实施例中，该聚乙二醇可以包括聚乙二醇4000和聚乙二醇6000中的至少一种。其中，聚乙二醇6000是相对首选的。该些润滑剂能够有效提高各组分分散性的基础上，通过对润滑剂组分的优化，能够提高该些润滑剂与其他组分之间的崩解速率和溶出度等增效作用，如提高青霉素V钾片的药效稳定性，并提高崩解速率和溶出度。

基于该润滑剂在本申请实施例青霉素v钾片的作用，该润滑剂的质量百分含量可以是2％、2.5％、3％、3.8％等典型但非限制含量。

实施例中，助流剂可以包括滑石粉、聚乙二醇、微粉硅胶、十二烷基硫酸钠中的至少一种。该些助流剂能够有效提高青霉素v钾以及其他组分分散性的基础上，通过对助流剂组分的优化，能够提高该些助流剂与其他组分之间的崩解速率和溶出度等增效作用，如提高青霉素V钾片的药效稳定性，并提高崩解速率和溶出度。

基于该助流剂在本申请实施例青霉素v钾片的作用，该助流剂的质量百分含量可以是0.8％、0.9％、1.0％、1.1％、1.2％、1.3％、1.4％、1.5％等典型但非限制含量。

实施例中，崩解剂可以包括交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素中的至少一种。在具体实施例中，该交联聚维酮可以包括交联聚维酮XL和交联聚维酮XL-10中的至少一种；羧甲基淀粉钠可以包括A型羧甲基淀粉钠(TypeA)、B型羧甲基淀粉钠、C型羧甲基淀粉钠中的至少一种。该些崩解剂能够有效发挥其崩解作用的基础上，还能够提高该些崩解剂与其他组分之间的崩解速率和溶出度等增效作用，如提高青霉素V钾片的药效稳定性，并提高崩解速率和溶出度。

基于该崩解剂在本申请实施例青霉素v钾片的作用，该崩解剂的质量百分含量可以是1.0％、2％、3％、4％等典型但非限制含量。

基于上述各复配辅料及其含量，实施例中，上述实施例中青霉素V钾片所含的复配辅料可以是包括如下配方组分：

黏合剂为聚维酮的同时，崩解剂为交联聚维酮或羧甲基淀粉钠，助流剂为滑石粉，润滑剂为质量比为1～1.8：1～2的硬脂酸镁与聚乙二醇的混合物。

在具体实施例中，上述实施例中青霉素V钾片可以是包括如下配方组分：

青霉素v钾的质量百分含量为90％、聚维酮的质量百分含量为4％、交联聚维酮或羧甲基淀粉钠的质量百分含量为1％、滑石粉的质量百分含量为1.5％、硬脂酸镁的质量百分含量为1.5％、聚乙二醇的质量百分含量为2％。

在上述各实施例的基础上，青霉素V钾片的硬度为60～120N。该硬度即能够保证片剂的剂型稳定，而且不影响其崩解速率和青霉素V钾的溶出度。

进一步实施例中，上述青霉素V钾片可以定义为素片，在该素片的外表面还包覆有水溶性包衣层。通过增设水溶性包衣层，能够有效提高青霉素V钾片的药物活性以及稳定性，而且还能够保证青霉素V钾片良好的崩解速率和青霉素V钾的溶出度。

由上文所述，本发明实施例青霉素V钾片通过对辅料组分的种类和含量的控制和优化，能够提高各辅料组分之间的增效作用，提高青霉素V钾的分散性，提高了青霉素V钾片的崩解速率和溶出度以及药效稳定。同时提高了青霉素V钾片在储存期间的稳定性和片剂质量。

第二方面，基于上文所述的青霉素V钾片，本申请实施例还提供了上文青霉素V钾片的一种制备方法。本申请实施例青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S01：将青霉素V钾粉体进行干法制粒处理，获得青霉素V钾颗粒；

S02：将青霉素V钾颗粒与青霉素V钾片所含的包括黏合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂组分原料按比例进行混合处理，得到混合料；

S03：将混合料进行压片处理，获得素片。

具体的，上述步骤S01中青霉素V钾与步骤S02中的黏合剂、润滑剂、助流剂、崩解剂等组分原料均如上文青霉素V钾片所含的组分。而且步骤S02中青霉素V钾颗粒与其他辅料的混合比例也是上文青霉素V钾片所含的组分比列。

步骤S01中的干法制粒处理是为了造粒，实施例中，采用模压造粒，如干法制粒处理的压力为15～50kg/cm

将青霉素V钾粉末进行模压干法制粒，并控制控制轧辊压力15～50kg/cm

其中，将制粒处理的压力为15～50kg/cm

步骤S02中的混合处理是为了使得各原料进行充分混合和分散。实施例中，当润滑剂包括硬脂酸镁与聚乙二醇的混合物时，在混合处理过程中，是先将青霉素V钾颗粒与包括黏合剂、聚乙二醇、助流剂、崩解剂组分原料按比例进行一次混合处理，再加入硬脂酸镁进行二次混合处理，得到混合料。其中混合处理如一次混合处理和二次混合处理均是充分的，如在保持混合处理5～10min。

步骤S03中的压片处理是将步骤S02中的混合料进行压合成片剂，如素片。如实施例中，通过压片处理的条件控制，使得片剂也即是素片的硬度保持在60～120N。

在进一步实施例中，在步骤S03之后，还包括在素片表面进行包衣处理的步骤。实施例中，在素片表面进行包衣处理的步骤如下：

将素片升温至40～50℃，将水溶性包衣液喷涂至素片的表面形成包衣层。

其中，该水溶性包衣液喷涂可以是片剂常用的水溶性包衣剂的溶液，其质量浓度可以是10～15％，以提高成膜质量，从而提高包衣的质量。另外，可以通过控制干燥后的包衣层占青霉素V钾片总质量的1.0～3.0％。

另外，在步骤S03之后，或在进行包衣处理的步骤之后，还包括对制备的青霉素V钾片进行包装处理的步骤。该包装处理可以是按照片剂常用的包装方式进行包装，如将青霉素V钾片进行铝塑或者冷铝等进行包装处理。其中，铝塑包装选择材料可以为阿克拉(聚三氟氯乙烯/聚氯乙烯固体药用复合硬片)，冷铝包装选择材料可以为冷冲压成型铝(NY25/AL45/PVC60)。其中更优选的包材为冷铝包装。

因此，本申请实施例青霉素V钾片制备方法采用干法制粒青霉素V钾颗粒，有效提高了活性成分青霉素V钾在混合料中的分散性，提高了制备的青霉素V钾片药物活性稳定，而且赋予制备的青霉素V钾片具有相对高的崩解速率和溶出度，且储存期间的稳定性高，制备的片重均匀，外观完整、无黏冲顶裂等不良现象，良品率高。另外，本申请实施例青霉素V钾片制备方法避免了水汽和高温，保证制备的青霉素V钾片的药物活性和片剂质量稳定性，而且生产工艺过程无需引入水或者有机溶剂，如避免使用如乙醇溶剂等，其工艺简单，适合工业化生产，且安全性高。

以下结合具体实施例对青霉素V钾片及其制备方法进行进一步说明。

实施例1

本实施例提供一种青霉素V钾片及其制备方法。其中，青霉素V钾片包括青霉素V钾素片和包覆在青霉素V钾素片表面的包衣层。其中，青霉素V钾片包括如下表1中所示配方的组合：

表1

其中，聚维酮型号为聚维酮K30，交联聚维酮型号为交联聚维酮XL，聚乙二醇型号为聚乙二醇6000。

青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S1.干法制粒：将青霉素V钾粉末进行干法制粒，控制轧辊压力平均为30kg/cm

S2.混合处理：将处方量青霉素V钾颗粒、聚维酮、聚乙二醇、交联聚维酮、滑石粉加入至混合机中，混合时间5min；

S3.终混：加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5min；

S4.压片：将总混颗粒进行压片，平均硬度保持在90N；

S5.包衣液的配置：将包衣液加入水中，配置为10％浓度；

S6.包衣：先将步骤S4中得到的素片预热至40～50℃，将步骤S5所述包衣液均匀喷射到素片上，保持包衣增重平均为2.0％。

S7.包装：对步骤S6所得的包衣片分别进行冷铝包装。

实施例2

本实施例提供一种青霉素V钾片及其制备方法。其中，青霉素V钾片包括青霉素V钾素片和包覆在青霉素V钾素片表面的包衣层。其中，青霉素V钾片包括如下表2中所示配方的组合：

表2

其中，聚维酮型号为聚维酮K30，交联聚维酮型号为交联聚维酮XL，聚乙二醇型号为聚乙二醇6000。

青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S1.干法制粒：将青霉素V钾粉末进行干法制粒，控制轧辊压力平均为15kg/cm

S2.混合：将处方量青霉素V钾颗粒、聚维酮、聚乙二醇、滑石粉加入至混合机中，混合时间5min；

S3.终混：加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5min；

S4.压片：将总混颗粒进行压片，平均硬度保持在60N；

S5.包衣液的配置：将包衣液加入水中，配置为10％浓度；

S6.包衣：先将步骤S4中得到的素片预热至40～50℃，将步骤S5所述包衣液均匀喷射到素片上，保持包衣增重平均为1.0％。

实施例3

本实施例提供一种青霉素V钾片及其制备方法。其中，青霉素V钾片包括青霉素V钾素片和包覆在青霉素V钾素片表面的包衣层。其中，青霉素V钾片包括如下表3中所示配方的组合：

表3

其中，聚维酮型号为聚维酮K30，交联聚维酮型号为交联聚维酮XL，聚乙二醇型号为聚乙二醇6000。

青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S1.干法制粒：将青霉素V钾粉末进行干法制粒，控制轧辊压力平均为50kg/cm

S2.混合：将处方量青霉素V钾颗粒、聚维酮、聚乙二醇、滑石粉加入至混合机中，混合时间5min；

S3.终混：加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5min；

S4.压片：将总混颗粒进行压片，平均硬度保持在120N；

S5.包衣液的配置：将包衣液加入水中，配置为10％浓度；

S6.包衣：先将S4中得到的素片预热至40～50℃，将S5所述包衣液均匀喷射到素片上，保持包衣增重平均为3.0％。

实施例4

本实施例提供一种青霉素V钾片及其制备方法。其中，青霉素V钾片包括青霉素V钾素片和包覆在青霉素V钾素片表面的包衣层。其中，青霉素V钾片包括如下表4中所示配方的组合：

表4

其中，聚维酮型号为聚维酮K30，交联聚维酮型号为交联聚维酮XL，聚乙二醇型号为聚乙二醇6000。

青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S1.干法制粒：将青霉素V钾粉末进行干法制粒，控制轧辊压力平均为30kg/cm

S2.混合：将处方量青霉素V钾颗粒、聚维酮、聚乙二醇、羧甲基淀粉钠、滑石粉加入至混合机中，混合时间5min；

S3.终混：加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5min；

S4.压片：将总混颗粒进行压片，平均硬度保持在100N；

S5.包衣液的配置：将包衣液加入水中，配置为10％浓度；

S6.包衣：先将S4中得到的素片预热至40～50℃，将S5所述包衣液均匀喷射到素片上，保持包衣增重平均为2.0％。

对比例1

本对比例提供一种青霉素V钾片及其制备方法。其中，青霉素V钾片包括青霉素V钾素片和包覆在青霉素V钾素片表面的包衣层。其中，青霉素V钾片包括如下表5中所示配方的组合：

表5

青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S1.黏合剂的制备：称取处方量的聚维酮K30，加入纯化水配制为25％浓度的溶液；

S2.制粒：将处方量青霉素V钾加入湿法制粒机中，加入黏合剂，搅拌3分钟，制成手握成团轻压即散的软材，然后采用摇摆制粒机进行湿整粒，控制筛网目数为24目；

S3.干燥：将湿颗粒放入沸腾干燥剂内进行干燥，温度40℃，时间约为30min，控制水分下于2.0％，即得干颗粒；

S4.整粒：将干颗粒在摇摆制粒机中进行整粒，控制筛网目数为24目；

S5.总混、压片：将折算后的硬脂酸镁、滑石粉和干颗粒共同加入V型混合机中，控制混合速度15rpm，混合时间5min，直接压片，控制平均硬度在30N；

S6.包衣液的配置：将包衣剂加入95％的乙醇中，搅拌12小时，至完全溶解，备用；

S7.包衣：先将步骤S5中得到的素片预热至40～50℃，将步骤S6中包衣液均匀喷射到素片上，保持包衣增重平均为2.0％。

对比例2

本对比例提供一种青霉素V钾片及其制备方法。其中，青霉素V钾片包括青霉素V钾素片和包覆在青霉素V钾素片表面的包衣层。其中，青霉素V钾片包括如下表6中所示配方的组合：

表6

青霉素V钾片制备方法包括如下步骤：

S1.按处方称取青霉素V钾和辅料；

S2.将青霉素V钾、可压性淀粉和滑石粉按照等量递增法在混合机中混合均匀，得到第一混合粉；

S3.将海藻酸钠和微粉硅胶按照等量递增法在混合机中混合均匀，得到第二混合粉；

S4.将第一混合粉和第二混合粉按照等量递增法在混合机中混合均匀后，出料，用圆形冲模进行压片，即得青霉素V钾片。

青霉素V钾片的相关性能测试：

将实施例1至实施例4和对比例1至对比例2提供的青霉素V钾片进行如下性能测试：

流动性的优劣选择以休止角来体现：休止角越小说明摩擦力越小，流动性越好。

崩解时限：取供试品6片，应在10分钟内完全崩解。

溶出度：根据溶出度测定法(中国药典2020年版四部0931溶出度与释放度测定第二法)。

加速稳定性考察：根据稳定性试验指导原则(中国药典2020版四部9001原料药物与制剂稳定性试验指导原则)

参比制剂：Sandoz GmbH提供的青霉素V钾片。

相关性能测试结果：

青霉素V钾片流动性和崩解时限性能测试结果：青霉素V钾片进行流动性和崩解时限性能测试结果如下表7中所示：

表7

有表1中结果表明：本申请实施例1至实施例4均具有较好的流动性，崩解时限均在6min以内，对比例1和对比例12均表现为较差的流动性较和较长的崩解时限。

青霉素V钾片溶出的测试结果：实施例1至实施例4和对比例1、对比例2提供青霉素V钾片以及参比制剂的溶出曲线对比结果如附图2和图3所示。

由图2和图3可知，实施例1至实施例4溶出曲线均与参比制剂一致甚至还相对参比制剂要要优异，而对比例显著偏慢。

青霉素V钾片加速试验的测试结果：实施例1至实施例4和对比例提供青霉素V钾片以及参比制剂的加速试验如下表8中所示：

表8

由表8中所示加速试验结果可知，实施例1至实施例4提供的青霉素V钾片优于对比例和参比制剂的结果，其中，实施例1表现出远优于对比例和参比制剂的结果，说明本发明制备的青霉素V钾片具有良好的稳定性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。