使用心脏收缩调节刺激增加心脏衰竭患者的VO

摘要

一种增加VO2峰值的方法，包括：选择一患者，所述患者具有受损VO2峰值并且被估计具有改善VO2峰值的潜力；以及施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏。一种增加VO2峰值的方法，包括：使用在一患者的心室中的一个或多个导线来检测心室收缩；以及使用在一患者的心室中的一个或多个导线来检测心室收缩；以及从而增加所述患者的VO2峰值。还描述了相关的装置和方法。

说明书

本申请根据35USC 119(e)要求2019年10月23日提交的美国临时专利申请No.62/924,782的优先权，其内容通过引用整体并入本文。

本申请与同日提交标题为“心房心律失常患者的心脏收缩调节”的美国临时专利申请No.62/924,776有关。

本申请是同一申请人脉冲动力公司(Impulse Dynamics NV)在同一天提交的以下PCT申请的共同提交的一部分：代理人案卷号85068，标题为“心房心律失常患者的心脏收缩调节”，申请人脉冲动力公司；

代理人案卷号85069，标题为“规划和提供心脏电刺激的方法”，申请人脉冲动力公司；及

代理人案卷号85070，标题为“与呼吸相关的心脏收缩调节”。

上述申请的内容以引用的方式并入本文，就好像在此完全阐述一样。

在其一些实施例中，本发明涉及使用心脏收缩调节刺激来增加患者的VO

心脏收缩调节治疗由一植入装置所传递，所述植入装置施加非兴奋性电信号NES，调整到心搏周期中的电动作并与之同步。除了提供旨在导致心脏收缩的电信号的一起搏器之外，心脏收缩调节治疗还施加了所述NES，调整并与心搏周期中的电动作同步。

在心脏收缩调节疗法中，在一绝对不应期对心肌施加电刺激。在心搏周期的这个阶段，电信号不会触发新的心肌收缩，因此这种类型的刺激被称为非兴奋性刺激(NES)。

其他背景艺术包括：

美国专利No.6,480,737，其标题为“使用非典型ECG检测的现场输送安全系统”。

美国专利No.9,713,723，其标题为“通过右心室隔膜传递信号”。

美国专利No.4,554,922，显然表明在相对不应期施加的电信号延长了所述不应期，并且使组织减少不那么容易引起心律失常。

1.Lyon AR、Samara MA及Feldman DS，发表于Nat Rev Cardiol.2013；10:584-98标题为Cardiac contractility modulation therapy in advanced systolic heartfailure的文章。

2.Tschope C、Kherad B、Klein O、Lipp A、Blaschke F、Gutterman D、BurkhoffD、Hamdani N、Spillmann F及Van Linthout S.，发表于Eur J Heart Fail.2019；21:14-22，标题为Cardiac contractility modulation:mechanisms of action in heartfailure with reduced ejection fraction and beyond的文章。

3.Borggrefe MM、Lawo T、Butter C、Schmidinger H、Lunati M、Pieske B、MisierAR、Curnis A、Bocker D、Remppis A、Kautzner J、Stuhlinger M、Leclerq C、Taborsky M、Frigerio M、Parides M、Burkhoff D及Hindricks G.，发表于Eur Heart J.2008；29:1019-1028，标题为Randomized,double blind study of non-excitatory,cardiaccontractility modulation electrical impulses for symptomatic heart failure的文章。

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5.Kadish A、Nademanee K、Volosin K、Krueger S、Neelagaru S、RavalN、Obel O、Weiner S、Wish M、Carson P、Ellenbogen K、Bourge R、Parides M、Chiacchierini RP、Goldsmith R、Goldstein S、Mika Y、Burkhoff D及Abraham WT.，发表于Am Heart J.2011；161:329-337e1-2，标题为A randomized controlled trial evaluating the safety andefficacy of cardiac contractility modulation in advanced heart failure的文章。

6.Abraham WT、Nademanee K、Volosin K、Krueger S、Neelagaru S、Raval N、ObelO、Weiner S、Wish M、Carson P、Ellenbogen K、Bourge R、Parides M、Chiacchierini RP、Goldsmith R、Goldstein S、Mika Y、Burkhoff D及Kadish A.，发表于J Card Fail.2011；17:710-717，标题为Subgroup analysis of a randomized controlled trialevaluating the safety and efficacy of cardiac contractility modulation inadvanced heart failure的文章。

7.Abraham WT、Kuck KH、Goldsmith RL、Lindenfeld J、Reddy VY、Carson PE、Mann DL、Saville B、Parise H、Chan R、Wiegn P、Hastings JL、Kaplan AJ、Edelmann F、Luthje L、Kahwash R、Tomassoni GF、Gutterman DD、Stagg A、Burkhoff D及HasenfussG.，发表于JACC Heart Fail.2018；6:874-883，标题为A Randomized Controlled Trialto Evaluate the Safety and Efficacy of Cardiac Contractility Modulation的文章。

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15.Schuirmann DJ.，发表于J PharmacokinetBiopharm.1987；15:657-80，标题为A comparison of the two one-sided tests procedure and the power approach forassessing the equivalence of average bioavailability的文章。

上述和整个本说明书中提及的所有参考文献的公开内容，以及那些参考文献中提及的所有参考文献的公开内容，均通过引用并入本文。

发明内容

在其一些实施例中，本发明涉及使用心脏收缩调节刺激来增加患者的VO

本发明的一些方面包括：

选择适合心脏收缩调节刺激的患者，以增加他们的VO

对患者使用心脏收缩调节刺激来增加他们的VO

使用只有两条导线的一心脏收缩调节；应当注意的是，减少导线数量，特别是减少心房导线的潜在好处是静脉中的有较少的导线；

使用仅从心室的感测的输入；

使用仅感测自一个或两个导线的输入来确定何时施加心脏收缩调节刺激。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种为患者规划心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值的方法，所述方法包括：选择一患者，所述患者具有受损VO2峰值并且被估计具有改善VO2峰值的潜力；以及规划用于所述患者的心脏收缩调节治疗。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一已经具有适用于提供心脏收缩调节治疗的植入物的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一未知患有可能防止增加VO2峰值的其他医疗状况的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一被估计具有肺储备的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值低于25ml O2/min/kg的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值低于20ml O2/min/kg的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值高于5ml O2/min/kg的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值高于9ml O2/min/kg的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有选自以下组的一纽约心脏协会(NYHA)级别的患者：NYHA II级；NYHA III级；及NYHA IVa级。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有选自以下组的至少一肺部状态的患者：呼吸储备(BR)高于30％；摄氧效率斜率(OUES)低于90％；RER峰值高于1.05；VE/VCO2比值大于30；及运动期间氧饱和度没有迅速下降，例如，在20分钟的运动期间下降不到10％。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一射血分数高于25％且低于50％的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一射血分数高于35％且低于45％的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有心脏衰竭的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括一具有选自以下组的至少一状况的患者：心房颤动(AF)；收缩性心脏衰竭(HF)；舒张性心脏衰竭；房性心动过速；心绞痛；心肌炎；小血管病；肺动脉高压；慢性阻塞性肺病(COPD)；及睡眠呼吸暂停。

根据本公开了一些实施例，所述规划用于所述患者的心脏收缩调节治疗包括规划一治疗，所述治疗结合提供心脏收缩调节治疗与一附加心脏治疗。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有受损VO2峰值并且未知患有可能限制增加VO2峰值的其他医疗状况的患者，包括选择一未知患有选自以下组的一状况的患者：肺部氧气摄入受限；肺部疾病；血流受限；及外周血管疾病。

根据本公开了一些实施例，还包括：当检测心室收缩的一第一心室导线与检测心室收缩的一第二心室导线之间的一差异大于30毫秒时，检测一不适当心跳，并且不规划心脏收缩调节刺激的施加。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种增加VO2峰值的方法，所述方法包括：选择一患者，所述患者具有受损VO2峰值并且被估计具有改善VO2峰值的潜力；以及施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一未知患有可能防止增加VO2峰值的其他医疗状况的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一被估计具有肺储备的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值低于25ml O2/min/kg的患者。根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值低于20mlO2/min/kg的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值高于5ml O2/min/kg的患者。根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一VO2峰值高于9mlO2/min/kg的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有选自以下组的一纽约心脏协会(NYHA)级别的患者：NYHA II级；NYHA III级；及NYHA IVa级。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有选自以下组的至少一肺部状态的患者：呼吸储备(BR)高于30％；摄氧效率斜率(OUES)低于90％；RER峰值高于1.05；VE/VCO2比值大于30；及运动期间氧饱和度没有迅速下降，例如，在20分钟的运动期间下降不到10％。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一射血分数高于25％且低于50％的患者。根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一射血分数高于35％且低于45％的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有心脏衰竭的患者。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括一具有选自以下组的至少一状况的患者：心房颤动(AF)；收缩性心脏衰竭(HF)；舒张性心脏衰竭；房性心动过速；心绞痛；心肌炎；小血管病；肺动脉高压；慢性阻塞性肺病(COPD)；及睡眠呼吸暂停。

根据本公开了一些实施例，所述选择所述患者包括选择一具有受损VO2峰值并且未知患有可能限制增加VO2峰值的其他医疗状况的患者，包括选择一未知患有选自以下组的一状况的患者：肺部氧气摄入受限；肺部疾病；血流受限；及外周血管疾病。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用两个导线来施加所述心脏收缩调节刺激。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用三个导线来施加所述心脏收缩调节刺激。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用包括两个电极的至少一导线。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用包括至少一双极电极的至少一导线。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用放置在选自以下以下组的一位置的一个或多个导线：心室间隔；右心室；左心室；在右心室的一位置及在左心室的一位置。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用放置在心室壁处的两个导线。

根据本公开了一些实施例，还包括：将一心脏收缩调节装置及导线植入至一选定的患者内。

根据本公开了一些实施例，还包括：当检测心室收缩的一第一心室导线与检测心室收缩的一第二心室导线之间的一差异大于30毫秒时，检测一不适当心跳，并且阻断心脏收缩调节刺激的施加。

根据本公开了一些实施例，所述心脏收缩调节刺激的施加仅被阻断一周期。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种增加VO2峰值的方法，所述方法包括：使用在一患者的心室中的一个或多个导线来检测心室收缩；以及在一检测时间的一延迟后，施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心室，从而增加所述患者的VO2峰值。

根据本公开了一些实施例，所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心室是在一心室不应期期间及一心房不应期之外来进行的。

根据本公开了一些实施例，还包括：施加心脏收缩调节刺激至一心房。

根据本公开了一些实施例，在12周的一时间段内重复所述检测及所述施加，并且在12周后观察到所述患者的VO2峰值增加。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种增加VO2峰值的方法，所述方法包括：使用在一患者的心室中的不超过两个导线来检测心室收缩，并且不使用位于所述患者的心房内的一导线；以及在一检测时间的一延迟后，施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏，从而增加所述患者的VO2峰值。

根据本公开了一些实施例，所述检测包括仅使用位于所述患者的心室中的一导线来检测，并且所述施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏包括使用位于所述患者的心室中的同一导线。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种增加VO2峰值的方法，所述方法包括：使用在一患者的心室中的不超过两个导线来检测心室收缩，并且不使用位于所述患者的心房内的一导线来感测；以及即使在心房颤动(AF)期间，施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏，从而增加所述患者的VO2峰值。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种增加VO2峰值的方法，所述方法包括：使用在一患者的心室中的一个或多个导线来检测心室收缩；以及在一检测时间的一延迟后，施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心室，从而相对于所述患者的基线将所述患者的NYHA级别增加至少一级别。

根据本公开的一些实施例的一方面，提供了一种增加VO2峰值的方法，所述方法包括：使用在一患者的心室中的一个或多个导线来检测心室收缩；以及使用在一患者的心室中的一个或多个导线来检测心室收缩；以及从而相对于所述患者的基线将所述患者的NYHA级别增加至少0.5级别。

除非另有定义，否则本文使用的所有技术和/或科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文所述的方法和材料相似或等效的方法和材料可以用于本发明的实施例的实践或测试，但示例性方法和/或材料在下文描述。如有冲突，以专利说明书(包括定义)为准。此外，这些材料、方法和示例仅是说明性的，并不意味着必然是限制性的。

如本领域技术人员将理解的，本发明的一些实施例可以体现为系统、方法或计算机程序产品。因此，本发明的一些实施例可以采取完全硬件实施例、完全软件实施例(包括固件、常驻软件、微代码等)或结合软件和硬件方面的实施例的形式，这些都可以被统称为在此称为“电路”、“模块”或“系统”。此外，本发明的一些实施例可以采取体现在一个或多个计算机可读介质中的计算机程序产品的形式，该计算机可读介质具有体现在其上的计算机可读程序代码。本发明的一些实施例的方法和/或系统的实现可以涉及手动、自动或它们的组合来执行和/或完成所选择的任务。此外，根据本发明的方法和/或系统的一些实施例的实际仪器和设备，几个选定的任务可以通过硬件、软件或固件和/或它们的组合来实现，例如，使用操作系统。

例如，用于执行根据本发明的一些实施例的选定任务的硬件可以实现为芯片或电路。作为软件，根据本发明的一些实施例的选定任务可以实现为由使用任何合适操作系统的计算机执行的多个软件指令。在本发明的示例性实施例中，根据本文所述的方法和/或系统的一些示例性实施例的一个或多个任务由数据处理器执行，例如用于执行多个指令的计算平台。可选地，数据处理器包括用于存储指令和/或数据的易失性存储器和/或用于存储指令和/或数据的非易失性存储器，例如磁性硬盘和/或可移动介质。可选地，还提供网络连接。还可选地提供显示器和/或诸如键盘或鼠标之类的用户输入设备。

一个或多个计算机可读介质的任何组合都可以用于本发明的一些实施例。计算机可读介质可以是计算机可读信号介质或计算机可读存储介质。计算机可读存储介质可以是例如但不限于电子的、磁性的、光学的、电磁的、红外线的或半导体系统、装置或设备，或前述的任何合适的组合。计算机可读存储介质的更具体示例(非详尽列表)将包括以下内容：具有一根或多根电线的电连接、便携式计算机软盘、硬盘、随机存取存储器(RAM)、读取只读存储器(ROM)、可擦除可编程只读存储器(EPROM或闪存)、光纤、便携式光盘只读存储器(CD-ROM)、光存储设备、磁存储设备或任何前述的适当组合。在本文档的上下文中，计算机可读存储介质可以是可以包含或存储程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与其结合使用的任何有形介质。

计算机可读信号介质可以包括例如在基带中或作为载波的一部分的其中包含计算机可读程序代码的传播数据信号。这种传播的信号可以采用多种形式中的任何一种，包括但不限于电磁、光或其任何合适的组合。计算机可读信号介质可以是不是计算机可读存储介质并且可以传送、传播或传输程序以供指令执行系统、装置或设备使用或与其结合使用的任何计算机可读介质。

包含在计算机可读介质上的程序代码和/或由此使用的数据可以使用任何适当的介质来传输，包括但不限于无线、有线、光纤电缆、RF等，或前述的任何合适的组合。

用于执行本发明的一些实施例的操作的计算机程序代码可以用一种或多种编程语言的任何组合来编写，包括诸如Java、Smalltalk、C++等的面向对象的编程语言和传统的过程编程语言，例如作为“C”编程语言或类似的编程语言。程序代码可以完全在用户计算机上、部分在用户计算机上、作为独立软件包、部分在用户计算机上和部分在远程计算机上或完全在远程计算机或服务器上执行。在后一种情况下，远程计算机可以通过任何类型的网络连接到用户的计算机，包括局域网(LAN)或广域网(WAN)，或者可以连接到外部计算机(例如，通过互联网使用互联网服务提供商)。

下面可以参考根据本发明实施例的方法、装置(系统)和计算机程序产品的流程图和/或框图来描述本发明的一些实施例。应当理解，流程图和/或框图的每个块，以及流程图和/或框图中的块的组合，可以通过计算机程序指令来实现。可以将这些计算机程序指令提供给通用计算机、专用计算机或其他可编程数据处理装置的处理器以生产机器，使得通过计算机或其他可编程数据处理装置的处理器执行的指令，创建用于实现流程图和/或框图块或块中指定的功能/动作的装置。

这些计算机程序指令也可以存储在计算机可读介质中，该介质可以指导计算机、其他可编程数据处理装置或其他设备以特定方式运行，使得存储在计算机可读介质中的指令产生包括实现流程图和/或框图块或多个块中指定的功能/动作的指令的制品。

计算机程序指令也可以加载到计算机、其他可编程数据处理设备或其他设备上，以使一系列操作步骤在计算机、其他可编程设备或其他设备上执行，以产生计算机实现的过程，使得在计算机或其他可编程设备上执行的指令提供用于实现流程图和/或框图块或块中指定的功能/动作的过程。

本文描述的一些方法通常仅设计用于由计算机使用，并且对于由人类专家纯粹手动执行可能不可行或不实用。想要手动执行类似任务(例如向心脏提供电信号)的人类专家可能会使用完全不同的方法，例如，利用专家知识和/或人脑的模式识别能力，这将比手动完成本文描述的方法的步骤更有效。

附图说明

本文仅通过示例的方式参考附图描述了本发明的一些实施例。现在详细地具体参考附图，强调所示的细节是示例性的并且出于对本发明实施例的说明性讨论的目的。在这点上，对本领域技术人员而言，结合附图进行的描述使如何实施本发明的实施例变得显而易见。

在附图中：

图1A根据本公开的一示例实施例示出了比较来自FIX-HF-5C的对照组与来自FIX-HF-5C2研究的心脏收缩调节治疗组的峰值VO2随时间变化的一图表。

图1B根据本公开的一示例实施例示出了组间治疗效果(心脏收缩调节治疗组与对照组之间的差异)随时间变化的一图表。

图2A及图2B是纽约心脏协会(New York Heart Association，NYHA)在对照组与2导线优化器的基线与24周的功能级别分布图，。

图3A是根据本发明的一示例实施例的一心脏收缩调节装置的一图像。

图3B是根据本发明的一示例实施例的一心脏治疗装置的一简化框图图示。

图3C是根据本发明的一示例性实施例的ECG信号及心脏收缩调节刺激信号的一简化线图。

图4是心脏的一简化线图，其示出了根据本发明的一示例性实施例的各种组织及电极/导线位置。

图5A是根据本发明的一示例性实施例的一种增加VO2峰值的方法的一简化流程图图示。

图5B是根据本发明的一示例实施例的一种增加VO2峰值的方法的一简化流程图图示。

图6是根据一示例实施例的一种为患者规划心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值的方法的一简化流程图图示。

具体实施方式

在其一些实施例中，本发明涉及使用心脏收缩调节刺激来增加患者的VO2峰值。

心脏收缩调节是一种旨在治疗心脏衰竭患者的疗法，这些患者的症状可以受益于心输出量的改善。这种疗法的使用通过调节(调整)心肌收缩来增强心室收缩的强度，从而增强心脏的泵血能力。

心脏收缩调节治疗由类似一起搏器的装置来传递，所述装置施加一非兴奋性电信号(NES)，调整到心搏周期中的电动作并与之同步。除了提供旨在导致心脏收缩的电信号的起搏器之外，心脏收缩调节治疗还施加NES，调整并与心搏周期中的电动作同步。

在心脏收缩调节疗法中，在绝对不应期对心肌施加电刺激。在心搏周期的这个阶段，电信号不会触发新的心肌收缩，因此这种类型的刺激被称为非兴奋性刺激。

应当注意的是，在一些实施例中，心脏收缩调节信号可以对除了它所施加的组织之外的组织是兴奋的。心脏收缩调制信号可以操作的各种机制已经被描述，例如C.Tschope等人，发表于European Journal of Heart Failure(2018),doi:10.1002/ejhf.1349，标题为“Cardiac contractility modulation:mechanisms of action in heart failurewith reduced ejection fraction and beyond”的文章，并且心脏收缩调制信号以用来指引选择信号施加参数以力于利用和/或遵守这些机制中的一个或多个。

为了更好地理解本发明的一些实施例，如图1A、1B、2A、2B、3B、4-5B及6所示，首先参考图3A所示的心脏收缩调节装置的构造及操作。

现在参考图3A，它是根据本发明的一示例实施例的一心脏收缩调节装置的一图像。

图3A示出了一种心脏收缩调节装置320，其可用于提供心脏收缩调节疗法以增加患者的VO2峰值。

在详细解释本发明的至少一个实施例之前，应当理解，本发明在其应用方面不一定限于在以下描述中阐述和/或在附图中示出的部件和/或方法的构造和布置的细节。本发明能够具有其他实施例或能够以各种方式实践或执行。

本发明的一些实施例的一方面涉及选择具有使用心脏收缩调节疗法来增加其VO2峰值的潜力的患者；在一些实施例中，基于他们的肺储备进行选择。

本发明的一些实施例的一方面涉及使用心脏收缩调节疗法来治疗患者以增加他们的VO2峰值。

本发明的一些实施例的一方面涉及使用心脏收缩调节疗法来治疗患者而没有心房导线和/或不使用心房感测和/或忽略心房状态；在一些实施例中，仅使用两个心室导线；在一些实施例中，仅使用一个心室导线，可选地使用形态学来评估患者是否患有室性心律失常。在一些实施例中，在没有来自心房导线的输入的情况下施加心脏收缩调节疗法可能会忽略心房颤动(atrial fibrillatio，AF)，并且即使在AF期间也可能执行心脏收缩调节刺激。在这样的实施例中，心脏收缩调节确实(每单位时间的心脏收缩调节刺激的数量)相对于感测AF并且在检测到AF时不提供心脏收缩调节刺激可能增加。

本发明的一些实施例的一方面涉及选择患者，为其规划心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值。

在一实施例中，如果一患者已经具有适用于提供心脏收缩调节治疗的植入物或除了植入物之外可以提供的任何其他治疗，则规划根据患者的心脏状况和/或患者的肺部状况提供心脏收缩调节治疗。

在一些实施例中，估计患者的肺部状况是否适合提供心脏收缩调节以增加VO2峰值。在一些实施例中，估计患者的肺部状况是否存在肺部限制，如下文进一步描述。如果患者的肺部状况使得患者可以从VO2峰值的改善中受益，则规划提供心脏收缩调节治疗，包括附加心脏治疗或心脏收缩调节治疗。

在一些实施例中，估计患者的心脏状况以确定除了心脏收缩调节之外是否应该提供心脏治疗。如果患者的心脏状况能够使患者受益于VO2峰值的改善，则规划提供心脏收缩调节治疗。如果患者的心脏状况指明需要附加心脏治疗，可选地规划通过电刺激和/或药物治疗提供心脏收缩调节治疗及附加心脏治疗。

在一些实施例中，为患者选择一治疗计划，所述治疗计划可以包括仅提供心脏收缩调节治疗；提供心脏收缩调节治疗与患者心脏状况的治疗相结合；或不提供心脏收缩调节治疗。

在一些实施例中，识别出一潜在患者，进行测试以评估和/或量化患者的一种或多种肺部及心脏状况，并且可选地选择适合或甚至最适合患者的心脏收缩调节治疗。

本发明的一些实施例的一方面涉及用于患者的一规划过程。在本发明的一些实施例中，呈现了具有受损VO2峰值或受损VO2峰值的风险及可能患有心脏衰竭的患者。这样的患者可选地使用心脏收缩调节治疗来治疗，例如，通过植入一治疗装置和/或通过重新编程已经植入的装置。使用电刺激对患者进行治疗可能会导致副作用，并且可能还需要在不同结果之间进行权衡，例如疼痛程度。

在本发明的一些实施例中，根据治疗的效果，设置初始治疗并且改变治疗参数和/或重新编程一植入装置。应当注意的是，即使在初始治疗计划看起来最佳时，例如由于患者生理状态的变化，也可能需要这种重新编程。

在本发明的一些实施例中，护理人员考虑多种考虑因素(例如，如本文所述)，包括，例如，疼痛程度、增加VO2峰值的预期效果、预期的与心脏衰竭相关的效果、电极和导线位置的潜在效果和/或患者现有心律失常(例如，心室)的类型。

在本发明的一些实施例中，使用计算机或表格来决定初始治疗。例如，计算机可以包括指示参数及其预期效果的规则或表格，并且护理人员可以选择或被提供满足各种要求的治疗计划。可选地或附加地，护理人员可以输入这样的提议的治疗计划并通过这样的计算机对其进行评估。

在本发明的一些实施例中，使用数据集对计算机进行编程，所述数据集将一种或多种治疗计划的一种或多种治疗效果与具有一种或多种特征的患者的一种或多种参数进行比较。在本发明的一些实施例中，使用机器学习方法分析此类数据集以生成一参数模型(或其他模型)，所述参数模型可以查询以估计治疗对患者的预期效果范围，或可用于自动或半自动搜索建议的疗法。

本发明的一些实施例的一方面涉及选择患者以施加心脏收缩调节疗法以增加VO2峰值。心脏收缩调节疗法潜在地增加含氧血液的流量，例如，5％-20％、20％-40％、40％-60％、60％-100％、100％-200％和/或相对于患者其馀的中间或更大百分比。

在心脏收缩调节治疗期间，心脏收缩调节疗法可能会改善患者的VO2峰值，超过其基线VO2峰值。

即使在心脏收缩调节治疗停止后，心脏收缩调节治疗也有可能改善患者的VO2峰值，超过其基线VO2峰值。

在一些实施例中，选择的患者包括患有CHF的患者。

在一些实施例中，基于他们的NYHA功能级别来选择患者。在一些实施例中，患者选自NYHA II级、NYHA III级、NYHA IVa级。此类患者可能会从心脏收缩调节治疗中受益，并可能在其功能级别1完整的NYHA功能级别或至少部分分类中获得提升，例如相对于在心脏收缩调节治疗之前他们的基线，增加0.5级别。

在本发明的一些实施例中，基于VO2峰值受心脏因素限制的指示来选择患者进行治疗。

在一些实施例中，选择的患者包括患有心房颤动(AF)，甚至是永久性AF的患者。在一些实施例中，心脏收缩调节疗法由心室中的导线所提供，并且患者的心房节律可选地地不影响提供心脏收缩调节疗法。

在一些实施例中，可选地在心室不应期期间及心房不应期之外提供心脏收缩调节疗法，相对于被限制在心房不应期内的心脏收缩调节疗法，可能在R波检测之后实现更长的延迟。

在一些实施例中，可选地在任何时间提供心脏收缩调节疗法至心房。由于心房颤动状况，这种刺激可能不会影响心脏HR。

在一些实施例中，可选地提供强心脏收缩调节刺激，其可以在心室不应期期间激活心室。

在一些实施例中，不激活心室的较低幅度刺激可选地在任何时间提供。

在一些实施例中，选择的患者包括例如参与下述研究、落入纽约心脏协会(NYHA)功能级别II/III/IV a级的患者。

在一些实施例中，选择的患者包括不知道除了心脏之外对于心脏收缩调节具有附加限制的患者，以增加其VO2峰值。

这些附加限制可能包括：

肺部氧气摄入受限，例如由肺部疾病所引起的；

血流受限，例如由血管受限所引起的；

外周血流量受限，例如由外周血管损伤所引起的。

在一些实施例中，选择用于心脏收缩调节疗法以增加VO2峰值的患者是没有肺限制或没有高于特定限制的肺限制的患者。

值得注意的是，峰值VO2的增加可能需要患者有一些肺储备。可选地，如果患者的呼吸储备(例如，肺有效性的潜在增加)为至少10％、至少20％、至少30％、至少50％和/或中间值或更高值，则选择患者。低于30％的呼吸储备(Breathing Reserve，BR)通常被认为是低的，表明存在肺部疾病，这可能会限制VO2峰值的改善。BR可定义为最大自主通气量(maximal voluntary ventilation，MVV)与运动测试期间测量的最大通气量之间的差值。

在本发明的一些实施例中，基于患者的摄氧效率斜率(oxygen uptakeefficiency slope，OUES)，例如低于95％、90％、85％、70％或中间值，认为患者可能具有有用的肺储备。

在本发明的一些实施例中，基于患者的RER峰值，例如高于例如1、1.05、1.1、1.15或中间值，认为患者潜在地具有有用的肺储备。

在本发明的一些实施例中，基于他们的AT低而不是正常或交叉，认为患者潜在地具有有用的肺储备。

在本发明的一些实施例中，基于患者的VE/VCO2比值高于例如25、30、35或中间值，认为患者可能具有有用的肺储备。

在本发明的一些实施例中，基于患者的氧(O2)饱和度在运动期间不下降和/或在运动期间不迅速下降，例如，在20分钟的运动期间下降不到20％、10％、5％或中间值。

在一些实施例中，选择用于心脏收缩调节治疗以增加峰值VO2的患者包括具有以下一项或多项的患者：

心房颤动(AF)；

收缩性心脏衰竭(HF)；

舒张性心脏衰竭；

房性心动过速；

心绞痛；

心肌炎；

小血管病；

肺动脉高压；

慢性阻塞性肺病(COPD)；

睡眠呼吸暂停；

测量的VO2峰值低小于，例如，20ml O2/min/kg，甚至25ml O2/min/kg—患者可能会从增加的VO2峰值中受益；

测量的VO2峰值低超过9ml O2/min/kg，甚至5ml O2/min/kg的患者。

在一些实施例中，不选择处高风险的患者用于通过心脏收缩调节疗法的治疗。

在一些实施例中，还可以选择处于高风险的患者通过心脏收缩调节疗法的治疗。

在本发明的一些实施例中，假定具有较高VO2峰值的患者具有较多的肺储备。

本发明的一些实施例的一方面涉及选择一引线配置以用于心脏收缩调节疗法的施加以增加峰值VO2。

在一些实施例中，选择用于心脏收缩调节疗法的导线数量。

在一些实施例中，当患者尚未植入心脏收缩调节装置及导线时，选择具有两个导线的心脏收缩调节装置来进行植入。应当注意的是，减少导线数量，特别是减少心房导线的潜在好处是在静脉中具有更少的导线。减少导线数量的潜在好处包括减少血管阻塞和/或减少上腔静脉综合征。

在一些实施例中，当患者已经具有已经植入的心脏收缩调节装置及导线时，心脏收缩调节装置可选地编程为仅使用两个导线来感测心脏和/或施加心脏收缩调节疗法。

在一些实施例中，心脏收缩调节装置可选地编程以使用多于两个导线来感测心脏和/或施加心脏收缩调节刺激。

在一些实施例中，心脏收缩调节装置可选地编程以用与用于施加心脏收缩调节刺激不同的导线来感测心脏。

在一些实施例中，多个导线中的一个或多个可选地用于感测及施加心脏收缩调节刺激。

在一些实施例中，多个导线中的一个或多个包括一个电极或触点。

在一些实施例中，多个导线中的一个或多个包括具有两个电极或触点的双极导线。

在一些实施例中，选择两个导线以用于施加心脏收缩调节疗法，两个导线中的每一个均具有两个电极。

在一些实施例中，选择四个导线以用于施加心脏收缩调节疗法。

在一些实施例中，仅使用一个或两个导线来感测心脏以确定何时施加心脏收缩调节疗法。

在一些实施例中，第三附加导线用于感测心脏中的电信号，以检测施加心脏收缩调节疗法的适当时间。在一些实施例中，第三感测导线可选地位于心房中，可选地位于右心房中。

在一些实施例中，选择两个引线以用于施加心脏收缩调节疗法，并且第三条附加导线用于感测。

本发明的一些实施例的一方面涉及选择一个或多个位置用于放置导线以用于心脏收缩调节疗法的施加以增加VO2峰值。

在一些实施例中，仅选择两个导线用于施加心脏收缩调节刺激。在一些实施例中，使用两个导线，每一个导线用作双极刺激的一个极。

在一些实施例中，当两个导线用于心脏收缩调节刺激时，两个导线可选地放置在以下位置：

两个导线都位于心室间隔；

两个导线都在右心室内，并且在一些实施例中，一个或两个都靠在心室间隔上；

两个导线都在左心室内，并且在一些实施例中，一个或两个都靠着心室间隔上；

一个导线在左心室内，一个导线在右心室内，并且在一些实施例中，一个或两个靠着心室间隔；

一个导线在心房内，一根导线在心室内；

至少一个导线位于心室与心房之间；以及

美国专利No.9,713,723标题为“Signal Delivery through the RightVentricular Septum”描述了使用两个放置在心室间隔上的导线进行心脏收缩调节治疗。在一些实施例中，上述专利中教导的方法用于执行心脏收缩调节疗法，其中两个导线靠着心室间隔放置。

在一些实施例中，用于施加心脏收缩调节刺激的导线放置在心室中，更靠近心脏的心尖侧而不是靠近心房侧，例如沿着心室壁从心房到心尖的一半以上。

在一些实施例中，当使用两个导线时，两个导线中的一个可用于感测。

在一些实施例中，选择三个导线以用于施加心脏收缩调节疗法。在一些实施例中，当患者还没有植入心脏收缩调节装置及导线时，选择具有三个导线的心脏收缩调节装置来进行植入。

在一些实施例中，当使用两个导线加上一个感测导线时，导线可选地放置在以下位置：

作为非限制性示例，在心室间隔处的两个导线引线，如图4所示，以及在左心房或右心房其中一个的感测导线(图4中未示出)。

本发明的一些实施例的一方面涉及选择一种类型的心脏收缩调节装置来植入以用于心脏收缩调节疗法的施加以增加VO2峰值。

明显地，使用2导线心脏收缩调节装置来执行心脏收缩调节疗法以增加VO2峰值就足够了。美国专利No.6,480,737标题为““Field Delivery Safety System UsingDetection of Atypical ECG”描述了如何在没有用于心房感测的导线的情况下进行心脏收缩调节。在一些实施例中，上述专利中教导的方法用于在不使用心房感测的情况下进行心脏收缩调节治疗。

在一些实施例中，用于施加心脏收缩调节刺激的一个或多个导线可选地用于感测。

在一些实施例中，当患者尚未植入心脏收缩调节装置时，选择2导线心脏收缩调节装置进行植入以执行心脏收缩调节疗法以增加VO2峰值。应当注意的是，减少导线数量，特别是减少心房导线的潜在好处是在静脉中具有更少的导线。

在一些实施例中，感测导线放置在心室中，更靠近心脏的心尖侧而不是心房侧，例如沿着心室壁或心室间隔从心房到心尖的一半以上。这种感测可能比心房的状态更能感测心室的状态。

在本发明的一些实施例中，可以在心房中不是不应期(或绝对不应期)，而在心室中是绝对不应期的时间施加心脏收缩调节刺激信号。

在本发明的一些实施例中，允许用于治疗正在进行的AA发作的信号幅度大于慢性应用(例如，在10％与500％之间，例如，在10％与60％之间、60％与150％、150％与300％、300％与500％之间、或更大或中间的百分比之间)。

本发明的一些实施例的一方面涉及在施加心脏收缩调节时在疑似心律失常之后缩短禁止期。在一个示例中，疑似室性心律失常搏动导致仅单次搏动或可选地无搏动的禁止窗口。潜在地，这允许下一次心脏收缩调节作用于仍在从心律失常搏动中恢复的组织。可能地，这减少了心律失常搏动的促心律失常倾向和/或以其他方式改善具有心力衰竭或其他功能障碍的组织的功能和/或潜在愈合。在本发明的一些实施例中，禁止窗口的长度取决于心律失常的搏动次数(和/或室性心律失常发作的持续时间)。在本发明的一些实施例中，不存在禁止心房心律失常搏动的窗口，即使存在用于室性心律失常搏动的窗口。在本发明的一些实施例中，即使在心房兴奋时也应用心脏收缩调节信号。

在本发明的一些实施例中，即使在没有房性心律失常和/或没有活动性房性心律失常的心脏中，也可以在心房兴奋时间期间缩短禁止窗口和/或应用心脏收缩调节。

在本发明的一些实施例中，使用相对低的心率阈值，例如，在约90或约100至约110次BPM之间。潜在地，这可以防止在高心率上浪费能量(因为它们在同一时间窗口内有更多的跳动，并且创造性的治疗是每天7小时)和/或可以将更多的能量用于降低身体的心率处于休息状态。

在其他实施例中，可以使用更高的心率阈值，例如，120、130、140或中等心率。

应当注意的是，可以近似地测量心率和/或代替阈值，可以使用某种类型的模糊决策或滞后来决定禁止。例如，信号被禁止的概率取决于心率，又例如，一旦心率下降，阈值可能会随着心率的增加而高于或低于停止治疗的阈值。

在本发明的一些实施例中，对于不同的心率存在不同的禁止窗口。例如，在大约80与110之间没有应用心律失常禁止窗口和/或在100与130之间有一个单拍长度禁止窗口并且在120与160之间有一个两拍禁止窗口。

现在参考图3B，其是根据本发明的一示例实施例的一心脏治疗装置的一简化框图图示。

虽然可以使用现有装置，例如脉冲动力(Impulse Dynamics)销售的Optimizer 4，但也可以使用其他装置设计。

图3B示出了一种心脏治疗装置300，如图所示，其包括一个或多个导线316(可选地，两个导线)，其可选地在一个或多个can连接器(未示出)处耦合到装置300。

一脉冲发生器304可选地用于生成信号，例如，包括电源电路，例如，包括一个或多个存储电容器。

在本发明的一些实施例中，可选地提供一心室检测器306并且用于检测非典型心室激活，这可能是信号应用的一禁忌症。

在本发明的一些实施例中，可选地提供一心房检测器208并用于检测非典型心房激活，其可用作所述装置300决策制定的一输入。

一传感器输入314可以接收来自一个或多个传感器的数据，例如电传感器或其他传感器，例如流量、压力和/或加速度传感器。来自传感器的数据可选地被进一步处理(例如，通过控制器302和/或检测器306、308)并且可选地被用作所述装置300中决策过程的一输入。

可选地提供一控制器302，并且可选地执行一个或多个逻辑以决定例如信号的时序和/或其他参数和/或是否要施加信号。

可选地提供一存储器318，例如以存储逻辑、过去效果、治疗计划、不良事件和/或脉搏参数。

可选地提供一记录器310来存储所述装置300和/或患者的活动。这样的日志和/或程序可以使用通信模块312(例如，本领域已知的类型)从装置300发送数据，例如，给编程器(未示出)和/或接收数据，例如，编程，例如，脉冲参数。

在本发明的一些实施例中，根据心脏药物对不应期的预期效果来选择心脏收缩调节时机，例如，以确保刺激是在不应期期间。值得注意的是，有一些迹象表明，在不应期结束附近施加的信号可能具有阻止下一次激活的效果，这可能具有抗心律失常的作用。定时这种激活可以取决于例如药物剂量和/或预期效果。可选地，这种效果被编程在控制器302和/或存储器318中。

现在参考图3C，其是根据本发明的一示例性实施例的ECG信号及心脏收缩调节刺激信号的一简化线图。

图3C在其上部示出了一典型的ECG信号320，其包括T波334。在ECG信号下方，图3C显示了心脏收缩调节相关事件的时间线321，并且在时间线321下方，图3C示出了时间线321的放大部分，所述放大部分示出了心脏收缩调节刺激信号的时间线323。

心脏收缩调节相关事件的时间线321示出了检测心室收缩的第一导线的第一事件319、检测心室收缩的第二导线的第二事件322和心脏收缩调节刺激的第三事件325，在心脏收缩调节刺激325结束的第四事件324处结束。

心脏收缩调节刺激信号的时间线323示出了心脏收缩调节相关事件的时间线321的一部分，相对于心脏收缩调节相关事件的时间线321扩展。

参考心脏收缩调节刺激信号的时间线323—时间线323从心脏收缩调节装置检测到心室收缩的时间322开始，并且包括：

一脉冲延迟326，随后是具有一特定脉冲幅度328及脉冲宽度330的一系列的一个或多个心脏收缩调节刺激脉冲，随后是一平衡阶段332。

在一些实施例中，平衡阶段在T波334之前开始。

在一些实施例中，平衡阶段在T波334开始之后才开始。

心脏收缩调节刺激参数的值的一些示例值包括：

-脉冲延迟-检测到心室收缩后超过20毫秒

-脉冲幅度-超过10/20/50/100V及能量高达0.01/0.1/0.5/1J

-脉冲宽度-使用超过20毫秒的脉冲

-脉冲形状-双相交替脉冲形状，通常具有多于一个周期，图3C示出了两个周期的一非限制性示例。

-心动过速限制小于110BPM(显着低于145bpm)。当检测到心动过速时，可选择不执行心脏收缩调节刺激。

-1循环抑制，以防检测到不正确的心跳。当检测到不正确的心跳时，例如，当在前一次心室收缩后的特定时间后，一个或两个感测导线未检测到心室接触时，不施加心脏收缩调节刺激，持续一段时间，例如，1个心跳周期。

在一些实施例中，心脏收缩调节刺激脉冲形状不一定是方波，通过一些非限制性示例，脉冲形状可以是正弦曲线或三角形。

在一些实施例中，在心房不应期之外施加心脏收缩调节刺激。

心脏收缩调节刺激的一些非限制性示例值包括：

脉冲幅度7.5V；

两个双相脉冲，每相宽度约为5.14毫秒(ms)；

平衡阶段(所有参与的电极短接在一起以放电电极/组织界面电容)持续时间约为40毫秒。

LS到心脏收缩调制脉冲延迟(脉冲延迟326)大约30毫秒到35毫秒。

在一些实施例中，如果有感觉，则可选地减小脉冲幅度直到没有感觉为止，可选地降低至最小值4.5V。

在一些实施例中，感测心室收缩是通过两個導線來进行的。

如果检测到2个導線之间的收缩延迟大于30毫秒，则定义为不正确的心跳。

在一些实施例中，对于每一个检测到的不正确心搏，在当前及随后的心室收缩期间不提供心脏收缩调节刺激。

在一些实施例中，在检测到不正确的心跳之后，使用2个導線继续检测心室收缩。一旦检测到2次正确心跳，例如正确心跳被定义为2条導線之间的延迟小于30毫秒，则再次向第二次心脏收缩提供心脏收缩调节刺激。

在一些实施例中，例如在下面的“研究描述”部分中描述的研究中，所有感测都在心室中完成。

在本发明的一些实施例中，假定心房绝对不应期为约0.15秒，然后是约0.03秒的相对不应期。在本发明的一些实施例中，假定心室绝对不应期在0.25與0.3秒之间，另外的相对期为0.05秒。值得注意的是，这些时间可以在心脏之间以及在不同狀況下发生变化，例如药物摄入量、解剖学兴奋水平、心率、最近的心律失常和/或运动。在本发明的一些实施例中，心脏收缩调节刺激器被预编程有将这种不应期考虑在内的参数。可选地，对于不同的狀況(例如，不同的心率)使用不同的数字(例如，存储在存储器218中)。

现在参考图4，图4是心脏的一简化线图，其示出了根据本发明的一示例性实施例的各种组织及电极/导线位置。

图4示出了心脏402及心脏部分：左心房403、右心房406、左心室404、右心室405及心室间隔407，也称为室间隔407。

首先参考心脏部分，说明如下：具有LV游离壁404的左心室402、心室间隔406，也称为室间隔406、主动脉瓣408、二尖瓣410、左心房412、主动脉414、心房间隔416、肺动脉418、右心房420、心房间隔416底部的AV结422、具有RV游离壁426的右心室124、三尖瓣428及肺动脉瓣430。

还示出了将心室间隔406与电极接触的第一刺激导线432、将心室间隔406与在其上的第二位置处的电极接触的第二刺激导线434。在一些实施例中，可以使用单个导线，其包括两个间隔开的刺激电极。在一些实施例中，导线可以包括一个或多个感测电极。

虽然注意到接触电极，但也可以使用其他类型的电极，例如，旋入式电极、缝合电极及自由浮动电极。

在本发明的一些实施例中，刺激是双极的，其中一个或多个电极是双极电极(例如，一对)，例如以尖端表面及环形电极表面的形式和/或它们本身作为双极对(例如，每个导线上一个)。可选地或附加地，远程电极(例如，装置可以)充当第二电极，例如，用于单极刺激。

导线432和/或434可以是双重用途的，例如，除了诸如心脏收缩调节信号的非兴奋性信号之外，还提供起搏、心脏复律和/或除颤信号。

在一些实施例中，导线432和/或434可用于感测电活动，可选地使用与用于刺激相同的电极。在一些实施例中，仅一个导线和/或仅一个电极可用于治疗。例如，可以使用单个心室或心房导线。可选地或附加地，除了或代替腔内导线，例如，在心脏外部的冠状窦或其他血管中，使用腔室外的导线(例如，在其外表面上和/或在心脏的左侧，例如，左心室402和/或左心房412)。

应当注意的是，图4是示意图和扁平化。例如，在真实心脏中，左心房412及右心房420都与心房间隔416邻接。

现在参考图5A，其是根据本发明的一示例性实施例的一种增加VO2峰值的方法的一简化流程图图示。

图5A的方法包括：

选择一具有受损VO2峰值并且未知患有可能限制增加VO2峰值的其他医疗状况的患者(502)；以及

施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏(504)。

现在参考图5B，其是根据本发明的一示例实施例的一种增加VO2峰值的方法的一简化流程图图示。

图5B的方法包括：

选择一具有受损VO2峰值并且未知患有可能限制增加VO2峰值的其他医疗状况的患者(512)；

将一两导线心脏收缩调节装置植入至一选定的患者内(514)；以及

施加心脏收缩调节刺激至所述患者的心脏。

在一些实施例中，选择进行心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值的患者包括具有以下一种或多种的患者：

心房颤动(AF)；

收缩性心脏衰竭(HF)；

舒张性心脏衰竭；

房性心动过速；

心绞痛；

心肌炎；

小血管病；

肺动脉高压；

慢性阻塞性肺病(COPD)；及

睡眠呼吸暂停。

在一些实施例中，选择心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值的患者包括：

测量的VO2峰值低小于，例如，20ml O2/min/kg，甚至25ml O2/min/kg—患者可能会从增加的VO2峰值中受益；

测量的VO2峰值低超过9ml O2/min/kg，甚至5ml O2/min/kg—可能无法治疗高风险患者；

选择峰值VO2在9-25O2/min/kg之间的患者进行治疗。

例如，在下文“研究描述”部分所述的研究中，选择了峰值VO2在9-25O2/min/kg之间的患者进行治疗。

在一些实施例中，选择进行心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值的患者包括患有以下一种或多种疾病的患者：

超过20％或更多(高达50％)的呼吸储备。呼吸储备(BR)通常在肺运动压力测试期间确定。它是最大自主通气量(MVV)与运动测试期间测得的最大通气量之间的差值。一些专家不认为直接MVV测量是可靠的，因为它非常依赖于努力并且很难将可接受的标准放在一起。然而，FEV1是明确定义的，何时以及如何接受。因此，它是一个定义明确的度量，可用于预测MVV。当从FEV1派生时，MVV的公式是40*FEV1或一些使用35*FEV1。

计算：BR(L/min)＝MVV-Max VE。

BR％＝(MVV-VE/MVV)x100。

示例：MV＝82L/min，最大运动时的VE为65L/min，则：BR＝82-65＝17，BR％＝(82-65/82)x100＝21％。

FEV1衡量一个人的肺活量，即人能够在强制呼气的第一秒内呼出；

-吸氧效率斜率(OUES)<89％；

-RER峰值大于1.1。呼吸交换比(respiratory exchange ratio，RER)间接显示肌肉的氧化能力获取能量；及

HF患者的恒定VO2峰值饱和度。

在下面“研究描述”部分描述的研究中，使用了以下心脏收缩调节信号：一系列两个双相脉冲，每一个脉冲相位的持续时间为5.14毫秒(ms)，4.5V-7.5V的电压，在施加位置(使用双极導線)局部激活后延迟30-35毫秒，然后是40毫秒的充电平衡阶段。需要注意的是，局部激活通常在心室激活开始后不久。在平衡脉冲中，所有激活的电极都短接在一起。电压可能会降低，直到没有感觉为止。

这信号可以修改。在本发明的一些实施例中，平衡阶段可以被省略或具有不同的长度，例如在1到200毫秒之间，例如在10到50毫秒之间，例如在20到41毫秒之间，或中间长度。

例如，最高电压可以从7.5V增加到8V、9V、10V、12V、20V、40V、100V或中间或较小的值。需要注意的是，作为一种急性效应，感觉可能不被认为是一个问题。

所述延迟可以更短，例如，在1毫秒与30毫秒之间、在5与20毫秒之间、在10与25毫秒之间或中间的延迟。所述延迟可以更长，例如，在35与50毫秒之间、50与70毫秒之间，或者中间或更小或更大的延迟。值得注意的是，更长的延迟对于AA患者可能是可以接受的，因为它会导致心房心律失常(由于在心房绝对不应期之外施加了心脏收缩调节)，对于心房颤动患者可能不是问题。值得注意的是，这可以使Av延迟较长的患者得到有效治疗(例如，通过忽略心房效应)。

也可以修改相的数量，例如少至1、2或3或多至5、10、20、50或中间或更大的数量。可以修改一个阶段的长度，例如在1与100毫秒之间，例如2、3、5、6、6.6、10、15、25、50毫秒或中间的长度。此外，并非所有相位都需要具有相同的长度和/或相同的电压。此外，虽然可选地使用方形脉冲，但可以提供其他脉冲形状，例如，正弦、曲线、三角形和/或对称或不对称。在一些实施例中，存在相间的延迟，例如，1、2、4、5、6、10、20毫秒或中间或更小或更大的延迟。

一次心跳中传递的能量可以是例如0.01、0.1、0.5、1J、5J、10J或中间或更小或更高的能量水平。

在心跳中将脉冲施加到心脏的持续时间可以是例如5毫秒、10毫秒、20毫秒、30毫秒、40毫秒或中间或更长的持续时间。

在本发明的一些实施例中，上述数字中的任何一个变化例如5％、10％、20％或中间值。

应当注意的是，延迟可以是计算的延迟(例如，如果患者有起搏)或近似值，例如，如果将两个导线条用作一双极电极，则可选择使用最低或平均激活时间来计算延迟。

在本发明的一些实施例中，施加心脏收缩调节治疗例如每天1、2、3、4、5、6、7、8、10、15、24或中间数小时，例如1、2、3、4、5、8、12、24周或中间或更多周数。在治疗时间期间，可选地治疗或打算治疗每个心跳。在其他方案中，例如，如本文所述，可以根据每天治疗的心跳數量的目标来设置治疗。

应當注意的是，有时由于剂量以外的原因不在心跳时施加心脏收缩调节信号。例如，心脏跳动可能被认为是不安全的，因为如果在跳动期间施加心脏收缩调节信号可能会导致心律失常。可选地或附加地，可允许心脏从心律失常心跳中“恢复”一次或多次“禁止”搏动。

在一些实施例中，通过修改用于决定是否在给定心跳期间施加心脏收缩调节信号以消除房室时间标准的算法来消除心房导线的使用。在一些实施例中，还同时强化用于估计两个心室导线之间的时间及顺序的标准。

在本发明的一些实施例中(例如，在下面描述的研究中)，以下算法用于决定是否在给定心跳期间施加心脏收缩调节信号：

算法的第一可选部分是避免用心脏收缩调节刺激是心率太高，例如，高于截止阈值，例如，90、100、110、120、130、140、145、160或中间值。可选地，这可以防止在VT或初期VT和/或可能被检测为高心率的其他心律失常期间施加心脏收缩调节。

如果两个心室导线之间的延迟高于特定阈值(例如30毫秒，也可以是其它是数字例如10毫秒、20毫秒、40毫秒、50毫秒和/或中间或更高的阈值)，则算法的第二可选部分是避免刺激。这种延迟可能表明心室内有多个病灶和/或不规则的传播方向。

一个示例特定算法包括：

-感测两个心室导线的心室收缩。

-确定心率低于110BPM。

-如果检测到2个导线之间的收缩延迟大于30毫秒，则定义为不正确的心跳。

-对于每一个检测到的不正确心跳，在当前和随后的心室收缩期间不提供心脏收缩调节刺激(尽管在一些实施例中，可以在下一次心跳时提供心脏收缩调节，而在其他实施例中，延迟可能多于一个心跳)。

-检测到不正确的心跳后，继续检测2导线的心室收缩。一旦检测到2次适当的心跳(延迟小于30毫秒)，以预设的延迟在所述心脏收缩中提供心脏收缩调节刺激。

在本发明的一些实施例中，基于AV延迟和/或基于在一个或多个电极处检测到的电图信号的形态来检测不规则心跳。也可以使用其他检测潜在不安全心跳的方法(例如，心室可能在其绝对不应期之外受到刺激的心跳)。

现在参考图6，其是根据一示例实施例的一种为患者规划心脏收缩调节治疗以增加VO2峰值的方法的一简化流程图图示。

图6所示的方法包括：

选择一患者，所述患者具有受损VO2峰值并且被估计具有改善VO2峰值的潜力(620)；以及

规划用于所述患者的心脏收缩调节治疗(604)。

在一些实施例中，选择所述患者包括选择一未知患有可能防止增加VO2峰值的其他医疗状况的患者。

在一些实施例中，选择所述患者包括选择一被估计具有肺储备的患者。

在一些实施例中，估计患者的肺部状况是否适合提供心脏收缩调节以增加VO2峰值，如下所述。在一些实施例中，估计患者的肺部状况是否存在肺部限制，如下文进一步描述。如果患者的肺部状况使得患者可以从VO2峰值的改善中受益，则规划提供心脏收缩调节治疗，包括附加心脏治疗或心脏收缩调节治疗。

在一些实施例中，估计患者的心脏状况以确定除了心脏收缩调节之外是否应该提供心脏治疗。如果患者的心脏状况能够使患者受益于VO2峰值的改善，则规划提供心脏收缩调节治疗。如果患者的心脏状况指明需要附加心脏治疗，可选地规划提供心脏收缩调节治疗及附加心脏治疗。

在一些实施例中，为患者选择一治疗计划，所述治疗计划可以包括仅提供心脏收缩调节治疗；提供心脏收缩调节治疗与患者心脏状况的治疗相结合；或不提供心脏收缩调节治疗。

研究描述

现在参考以下对研究的描述，其与上述描述一起以非限制性方式说明了本发明的一些实施例。

以下示例描述了由名为“FIX-HF-5C2研究”的2导线优化器智能系统提供的心脏收缩调节的安全性、性能和功效

简介：本研究的一个目的是测试2导线系统与3导线系统相比的性能、安全性和临床效果。

方法：如果患者有NYHA III/IVa症状，尽管进行了适当的药物治疗，LVEF为25-45％并且不符合CRT条件，则可以参加。所有受试者都接受了Optimizer2-lead的植入物，并在12周和24周时进行了观察。装置询问提供了许多有效传递的心脏收缩调节信号。主要终点是FIX-HF-5C2(2导线装置)受试者相对于先前FIX-HF-5C研究的对照受试者之间从基线到24周的VO2峰值变化的估计差异。主要安全终点是对FIX-HF-5C2(2导线装置)受试者与IX-HF-5C(3导线装置)受试者之间的装置相关不良事件发生率的评估。

结果：60名受试者，88％男性，年龄66±9岁，LVEF 34±6％，68％患有缺血性心肌病，15％患有心房颤动。2导线和3导线系统之间的心脏收缩调节传递没有差异(19,892±3472对19,583±4998脉冲/天)。与对照组相比，2导线装置组从基线到24周的VO2峰值变化为1.72(95％贝叶斯可信区间[BCI]：1.02,2.42)ml/kg/min。除了2导线组与3导线组相比优化器相关的不良事件减少(0％对8％，p＝0.03)外，各组之间的不良事件没有差异。

一些结论：2导线系统有效地提供与3导线系统相当数量的心脏收缩调节脉冲(包括在患有心房颤动的受试者中)，同样安全并改善VO2峰值和NYHA功能级别。2导线系统与装置相关的不良反应较少。

心脏收缩调节是一种基于电子装置的疗法，用于治疗慢性心脏衰竭。心脏收缩调节信号是在心脏绝对不应期施加的非兴奋性电信号，通常有利地影响衰竭心肌的生物学。

心脏收缩调节已在多项随机研究中进行了研究，包括欧洲的双盲、双交叉研究(FIX-HF-4研究)、美国的盲随机试验研究、美国的前瞻性随机研究，包括428名受试者(FIX-HF-5试验)，以及在美国和欧盟进行的第二项前瞻性随机研究，包括160名受试者(FIX-HF-5C研究)。总体而言，这些先前随机研究的结果表明，心脏收缩力调节可改善功能等级、生活质量和运动耐量，特别是在LV EF(左心室射血分数)在25％至45％之间、NYHA III症状的患者中，尽管有指南-定向药物治疗(以及ICD，如果有指征)、正常QRS持续时间(即不用于CRT)和窦性心律。基于这些发现，Optimizer系统获得了美国食品和药物管理局的批准，可用于该患者群体。来自注册研究的其他信息表明，LV EF提高了约5个百分点，临床效果持续2年随访，并且与优化器系统植入前一年观察到的住院人数相比，心脏收缩调节治疗与心力衰竭住院率降低有关。

上述所有研究均使用Optimizer装置进行，所述装置使用3个放置在心脏中的导线：一个到右心房，两个到右心室间隔。虽然RV间隔导线用于传感和心脏收缩调节信号传递，但心房导线仅用于感测心房除极的时间。这个信息被用作算法的输入，这个算法确保在心肌绝对不应期期间心脏收缩调节信号传递的正确时间，包括抑制室性早搏时的心脏收缩调节传递。这要求对心房颤动或扑动患者使用心脏收缩调节施加了技术限制。2导线和3导线优化器系统提供的心脏收缩调节信号是相同的，然而，在3导线系统中，抑制心脏收缩调节信号传递的心房率上限可设置为179bpm，而2导线系统的这一上限为110bpm。此外，与一般的心律装置一样，与装置相关的不良事件主要与导线有关(参见示例)，因此减少导线数量有可能减少不良事件。

已开发出一种新的心脏收缩调节传递算法，所述算法无需心房感测导线，这导致了2导线优化器装置的开发。FIX-HF-5C2研究是一项前瞻性、多中心、单臂研究，旨在测试2导线优化器智能系统的性能、安全性和临床效果。

方法

来自美国7个医疗中心和德国1个医疗中心的60名受试者被招募。受试者在基线时进行评估，并在植入后12周和24周再次评估。纳入和排除标准总结在表1中。主要标准包括：通过超声心动图检查LV EF≥25％和≤45％的成年受试者(由核心实验室评估)；NYHA III或动态IV症状，尽管接受了90天的指南指导的心脏衰竭药物治疗(包括ICD，当有指征时)，并且在入组前30天稳定；并且，不适用于心脏再同步治疗(cardiac resynchronizationtherapy，CRT)。如果患者在30天内因心力衰竭需要静脉注射袢利尿剂、正性肌力药或血液滤过，则被排除在外；如果他们在入组前30天内接受任何形式的正性肌力支持；如果心肺压力测试(CPX)的VO2峰值<9或>20ml O2/min/kg(由核心实验室评估)；如果他们有潜在的可纠正心脏衰竭原因(例如，瓣膜病或先天性心脏病)；如果运动耐量受到心脏衰竭以外的其他疾病的限制；或者他们是否计划或最近有CABG、PCI或MI。值得注意的是，与美国之前的所有研究相比，心房颤动患者可以入组。

表1纳入和排除标准。

事件时间表总结在表2中。在资格确定后，受试者接受了2导线优化器智能系统的植入。装置编程后，受试者通常在植入当天或次日出院。约2周后，受试者返回进行常规伤口和装置检查(当检查和优化心脏收缩调节信号参数时)。在装置植入后12周和24周(±2周)进行临床评估研究随访。除了临时安全评估外，NYHA还由现场临床医生确定，并在这些访问中重复CPX测试。

表2活动研究日程

*在知情同意前30天内获得并按照协议、测试和数据收集要求执行的12导线心电图和超声心动图测试结果(来自研究合格实验室)可用于资格确定和基线测试。

**访问应每6个月持续一次，直到FDA发布PMA命令，以进行设备询问和OPTIMIZER装置相关SAE报告(如果有)。

研究终点

主要有效性终点是通过心肺运动测试(cardiopulmonary exercise testing，CPX)获得的VO2峰值测量24周运动耐量从基线改善的评估。CPX数据由独立的核心实验室评估。将植入2导线系统的受试者从基线到24周随访的VO2峰值变化与之前FIX-HF-5C研究的对照组受试者观察到的变化进行比较(使用如下详述的贝叶斯统计)。

2导线优化器系统的性能基于对2周访问(用于装置检查和参数优化)到24周研究期结束之间的平均每日心脏收缩调节信号量的评估。所述装置有一个内部计数器，除其他外，计数器跟踪传递的心脏收缩调节信号的总数，并且所述信息可通过系统编程器从装置询问中轻松获得。通过比较2导线装置提供的心脏收缩调节信号的数量与在之前的FIX-HF-5C研究中，植入3导线系统的受试者在24周内传递的信号数量。附加的疗效终点包括对纽约心脏协会功能级别和NT-proBNP的评估。

主要安全性终点是在24周的随访期内经历优化器装置或程序相关并发症的受试者百分比。并发症由独立事件裁决委员会(events adjudication committee，EAC)裁决。EAC审查、裁定、分类和验证了在24周研究过程中发生的所有报告的SAE。分类包括事件是否与装置或植入程序有关，以及此类事件是否构成EAC章程定义的“并发症”。这个委员会还裁定死亡和住院与心脏和心力衰竭的相关性。

全因死亡率以及心血管死亡率和心脏衰竭住院的复合构成了额外的安全终点。

心肺压力测试程序

与之前的FIX-HF-5C研究一样，在进行CPX测试期间使用了严格的质量测量和程序，以优化测试质量并确保每个受试者都获得最大的努力。所有测试均由先前FIX-HF-5和FIX-HF-5C研究中使用的同一核心实验室审查。具体质量措施包括：

1)进行CPX测试标准化程序的现场培训；

2)每6个月进行一次正常的受试者验证测试和重新验证；

3)向受试者提供如何准备CPX测试的说明；和

4)核心实验室对每次测试质量的快速反馈和对不充分测试的重新测试请求。

如果出现以下情况，则认为测试不充分：

1)受试者的呼吸模式不稳定或振荡；

2)数据是非生理的；

3)检测设备存在问题；或者

4)测试是次最大的，这意味着它在受试者达到意志力衰竭之前由受试者或监督临床医生/技术人员终止。

提前终止的原因可能包括非心脏衰竭症状(例如心绞痛、心律失常或腿、脚或背痛)或受试者在技术上面临执行测试的挑战。

在运动开始前2分钟收集代谢数据，以确认RER、VO2和受试者的通气量在开始测试前处于正常、生理和稳定的静息值。然后在测试期间和测试结束后额外的2分钟恢复期收集代谢数据。VO2峰值和呼吸交换比(RER)峰值由核心实验室根据从运动开始到运动结束的20秒平均气体交换数据确定。如果RER达到1.05或更高，则认为测试是最大努力的。

统计数据

本研究的目的是确定，相对于最近获得美国FDA批准的3导线优化器系统，2导线优化器智能系统在提供的心脏收缩调节量方面是否具有相似的性能，所述装置在装置和手术相关并发症(主要安全终点)方面是否同样安全，以及所述装置在运动耐量(主要疗效终点)和功能等级(次要疗效终点)的改善方面是否提供类似的临床益处。目前的研究是单臂、仅治疗研究。因此，本研究的结果与之前使用3导线优化器系统的FIX-HF-5C对照和治疗患者的数据进行了比较。

使用描述性统计总结了基线人口统计数据。此处还总结了先前FIX-HF-5C研究的人口统计数据，并与参加本研究的患者进行了比较。使用双样本t检验比较连续数据，使用Fisher精确检验比较分类数据。

功效：VO2峰值

类似于FIX-HF-5C主要疗效分析计划(并与美国FDA合作)，FIX-HF-5C2主要疗效分析计划使用贝叶斯重复测量模型，与FIX-HF-5C对照受试者相比，估计FIX-HF-5C2的2导线优化器受试者在24周时平均VO2峰值变化的组差异，从在FIX-HF-5亚组数据中观察到的相应治疗组差异中借用了30％的信息(70％向下加权)。30％的借款是基于Ibrahim&Chen的权力优先方法。

Efficacy:NYHA

通过Fisher精确检验评估和比较NYHA级别中至少一个级别的基线变化。FIX-HF-5C2研究中NYHA级别的移位表使用扩展McNemar检验对配对数据和超过2个组进行分析，并通过Cochran-Mantel-Haenszel检验在组间进行比较。

装置性能

通过评估在24周研究随访期间传递的心脏收缩调节脉冲的总数来评估装置性能。如果在FIX-HF-5C研究的24周期间传递的心脏收缩调节脉冲的数量等于3导线系统传递的心脏收缩调节脉冲的总数，则认为所述装置按预期运行。对于FIX-HF-5C2和FIX-HF-5C总心脏收缩调节传递

安全：

主要安全性分析通过24周的随访评估了与手术或装置相关的并发症发生率。生成了无并发症比例的精确二项式95％可信区间。这些比率与通过Fisher精确检验在FIX-HF-5C研究中观察到的比率进行了比较。

通过Kaplan-Meier分析探讨了全因死亡率以及心血管死亡率和心脏衰竭住院率的综合评估。通过时序检验将结果与FIX-HF-5C对照组的结果进行比较。

样本量证明：

60名受试者参加了FIX-HF-5C2研究。模拟用于量化在各种假设和治疗效果大小下的主要疗效分析的功效和I型误差，其中对FIX-HF-5C对照和FIX-HF-5C2装置患者的数据进行了前瞻性模拟。例如，假设FIX-HF-5C2和FIX-HF-5C人群中VO2峰值变化的方差等于FIX-HF-5试验中的估计方差，该研究具有大约80％的功效来检测0.65mL/kg/min的VO2峰值的平均差异。I类误差估计约为0.10或更小，监管机构认为这对于FIX-HF-5C2试验是可以接受的。

结果

表3总结了受试者的分布情况。在8个地点筛选了153名受试者。其中，60名受试者合格并被登记并植入了2导线优化器系统。一名受试者在24周前因监禁而退出研究。在24周研究期间没有死亡，所有剩余的59名受试者完成了最后的随访，包括对心脏收缩调节传递和NYHA功能级别的评估。其中，55名受试者(91.7％)完成了为期24周的CPX测试。4项缺失检查的原因是介入性膝关节置换、膝关节损伤、肺肿瘤和肺栓塞(各1项)。此外，核心实验室认为4次24周CPX测试不充分，患者拒绝重复测试，导致52次测试用于主要终点分析。然而，为了确保调查结果的稳健性，进行了一项额外的分析，其中包括这些不充分的测试。

表3受试者处置

基线特征

FIX-HF-5C2受试者的基线特征以及FIX-HF-5C研究组的基线特征见表4；如上所述，先前FIX-HF-5C研究的结果被用作评估2导线优化器系统性能(与FIX-HF-5C优化器组相比)和临床效果(与FIX-HF-5C对照相比)的基础团体)。首先，与植入2导线系统的目标一致，15％的FIX-HF-5C2受试者患有永久性心房颤动。此外，FIX-HF-5C2受试者的年龄趋向于变老(66.3±8.9对62.8±11.4)，糖尿病患病率较低(30％对48.8％)，并且与FIX-HF-5C对照组的受试者相比，LV舒张末期尺寸(57.7±6.8对60.2±7.0)较低；然而，两组之间的LVEF没有差异(34.1±6.1对32.5±5.2％)。两组的基线VO2峰值相似，但FIX-HF-5C2受试者的锻炼时间比FIX-HF-5C对照组受试者长(11.6±2.9对10.6±3.1分钟)。各组之间的所有其他基线特征相似。NT-proBNP(之前的FIX-HF-5C研究中未记录)在基线时仅轻微升高(中位数(IQR)：511(219,867)pg/ml)，并且在24周的研究期间没有显着变化(中位数(IQR)：524(245,1182)pg/ml)。

表4 FIX-HF-5C2群体与FIX-HF-5C研究的基线特征

FIX-HF-5C2受试者正在接受指南推荐的药物治疗(补充表1)，其除了更多地使用联合血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(angiotensin receptor/neprilysin inhibitor，ARNi)和抗心律失常药物(主要是胺碘酮)外，与FIX-HF-5C受试者相似；ARNi的使用增加是由于研究开始日期较晚，而抗心律失常的使用是由于房颤的患病率较高。

补充表1 FIX-HF-5C2和FIX-HG-5C群体中的基线心脏衰竭药物

研究方案规定，除非临床护理考虑强制要求，否则药物治疗应保持不变。补充表2详细说明了基线和24周之间的药物调整次数。对于每种药物类别，剂量增加的次数与剂量减少的次数相平衡；对于这个分析，计算剂量的任何增加或减少。有2例血管紧张素受体阻滞剂换用沙库巴曲/缬沙坦，1例相反换用。

补充表2按药物类别增加和减少的剂量数量。

缩写：ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzymeinhibitor)；ABR，血管紧张素受体阻滞剂(angiotensin receptor blocker)；ARNi，联合血管紧张素受体/脑啡肽酶抑制剂(combined angiotensin receptor/neprilysininhibitor)。

装置性能

表5总结了在24周研究期间提供的心脏收缩调节脉冲的平均每日次数。所述装置被编程为每天5小时提供心脏收缩调节治疗，每24小时均匀地提供。假设平均心率为72bpm(来自表4)，符合心脏收缩调节信号传递条件的预期每日心跳数为21,600。如表5所示，平均每日心跳数略低于20,000(预测的95％)，这在FIX-HF-5C(3导线系统)和FIX-HF-5C2(2导线系统)研究之间没有显着差异。基于方法中详述的正式统计测试，24周时的总心脏收缩调节传递在2导线(FIX-HF-5C2研究)和3导线(FIX-HF-5C研究)优化器系统之间是等效的，因为两组之间差异的95％可信区间完全位于区间θ

表5 24周内传递的心脏收缩调节信号的数量；比较2导线和3导线系统，有无永久性心房颤动。

VO2峰值

FIX-HF-5C2中2导线优化器患者和FIX-HF-5C对照患者在基线时的基线VO2峰值相似(图1A)。如上所述，主要分析的后续结果可从这些受试者中的52名获得。在2导线优化器组的VO2峰值随时间逐渐增加(从基线到24周增加0.80ml/kg/min)，但在FIX-HF-5C对照组中下降(从基线到24周下降0.93ml/kg/min)。主要终点，组间(图1B)差异的贝叶斯分析在12周时为1.08(95％贝叶斯可信区间[BCI]：0.38,1.78)ml/kg/min，到24周时增加到1.72(95％BCI:1.02,2.42)ml/kg/min，两者均具有高度统计学意义。因此，与FIX-HF-5C对照患者相比，2导线优化器系统提供的心脏收缩调节治疗改善了运动耐量。

现在参考图1A，其根据本公开的一示例实施例示出了比较来自FIX-HF-5C的对照组与来自FIX-HF-5C2研究的心脏收缩调节治疗组的峰值VO2随时间变化的一图表。

图1A示出了图表101，X轴时间以周为单位，Y轴以ml/kg/min为单位显示VO2峰值。

图表101示出第一线106及第二线105，第一线10显示来自FIX-HF-5C的对照组随时间变化的VO2峰值，第二线105显示来自FIX-HF-5C2研究的心脏收缩调节治疗组随时间变化的VO2峰值。

图表上数据点上方和下方的条形表示基于个体数据和实验总体规模的数据值误差的统计估计。

现在参考图1B，其根据本公开的一示例实施例示出了组间治疗效果(心脏收缩调节治疗组与对照组之间的差异)随时间变化的一图表。

图1B显示了图表111，其X轴时间以周为单位，Y轴表示组间VO2峰值的差异(Δ)，单位为ml/kg/min。

图表11示出了一线115，其显示了组之间随时间的差异，其中当心脏收缩调节组的VO2峰值大于对照组的VO2峰值时差异为正。

对主要分析进行敏感性分析，其中包括对心脏衰竭病因和基线射血分数进行协变量调整的贝叶斯分析。在所有情况下，2导线优化器系统与FIX-HF-5C对照患者的优势后验概率为1.00，超过证明优势所需的阈值0.975。此外，在不从FIX-HF-5数据中借用30％的情况下，支持性的非贝叶斯(频率学家)估计收益具有可比性(2.21mL/kg/min)，p值<0.001，这表明了对于主要疗效终点而言，借用并不是实现统计学意义的必要条件。最后，在纳入4项不充分的CPX测试后，常客估计的益处为2.09ml/kg/min(p<0.001)。

附加的分析表明，在基线(1.15±0.06对1.14±0.07，p＝0.50)和24周(1.16±0.04对1.16±0.07，p＝0.96)时，2导线优化器和FIX-HF-5C对照受试者的呼吸交换比(RER，受试者努力指数)相似。

NYHA

在24周接受2导线优化器系统治疗的受试者中，83.1％的受试者NYHA至少提高了1个功能级别，而FIX-HF-5C对照组仅为42.7％(p<0.001)。图2A和图2B分别总结了2导线优化器和FIX-HF-5C对照组之间的NYHA分布比较。

现在参考图2A和图2B，它们是对照组和2导线优化器组中纽约心脏协会(NYHA)基线与24周时的功能级别分布图。

图2A示出了具有NYHA功能级别的X轴202和显示对照组中患者百分比的Y轴203的图表201。

图2A示出了对照组在基线205的NYHA功能级别和对照组在24周时间206的NYHA功能级别。

图2B示出了具有NYHA功能级别的X轴212和Y轴213的图表211，其显示了2导线优化器组中的患者百分比。

图2B示出了基线215的2导线优化器组的NYHA功能级别和24周时间216的2导线优化器组的NYHA功能级别。

如图所示，与FIX-HF-5C对照组相比，2导线优化器组向较低NYHA的转变更大(p<0.001)。

主要安全终点分析

主要安全性终点是由EAC确定的2导线优化器组中在24周随访期间经历优化器装置或程序相关并发症的受试者百分比的复合材料。仅观察到1个并发症，即优化器植入部位出现血肿，需要患者留院过夜观察。因此，并发症发生率为1.7％(1/60；可信区间0.0％，8.9％)。相比之下，FIX-HF-5C研究中3导线优化器受试者的并发症发生率为10.3％(p＝0.07；可信区间4.2％，20.1％)。

次要安全终点

如上所述，在24周研究期间，2导线优化器受试者没有死亡；相比之下，FIX-HF-5C对照组在同一随访期间有4人死亡。严重不良事件按治疗组制成表格，并通过Fisher精确检验进行比较(表6)。2导线优化器(FIX-HF-5C2)受试者与FIX-HF-5C对照或3导线优化器(FIX-HF-5C)受试者之间没有显着差异，除了2导线系统的优化器装置相关事件较少(p＝0.03)。值得注意的是，在之前的FIX-HF-5C的3导线系统研究中，大多数与优化器装置相关的事件是由于导线移位和导线断裂造成的；2导线装置未报告与装置相关的并发症。重要的是，在FIX-HF-5C2研究中没有发生室性早搏或室性心动过速事件。

表6研究日0-168的已裁定严重不良事件

讨论

目前的结果表明，与之前的3导线系统相比，2导线优化器智能装置提供了等量的心脏收缩调节治疗，并且装置相关事件减少，可能与减少1个导线有关。与之前的FIX-HF-5C研究的结果相比，VO2峰值和NYHA的改善似乎与2导线系统相当(或更大)。此外，正常窦性心律或心房颤动患者的装置性能没有差异。因此，本研究代表了有资格接受心脏收缩调节治疗的患者的重大进步，并有可能将符合条件的患者群体扩大到患有永久性心房颤动的患者。

先前的优化器系统需要心房导线来感测p波，其时间与两个RV间隔导线处的去极化相关，是确保心肌绝对不应期心脏收缩调节信号传递的算法的一部分。通过修改算法来消除心房导线以消除房室时序标准，同时加强用于评估两个RV导线之间时序和顺序的标准。除了先前对算法进行重要的台式和临床前测试外，目前的结果表明FIX-HF-5C2中没有发生室性早搏或室性心动过速事件，这提供了重要的附加安全信息。

在FIX-HF-5C2研究中，基于贝叶斯模型的VO2峰值从基线到24周的平均变化增加了0.80(95％BCI：0.18,1.40)ml/kg/min，而在FIX-HF-5C对照组中，基于模型的VO2峰值从基线到24周的平均变化下降了0.93(95％BCI：-1.46,-0.39)。相应的治疗效果(即，FIX-HF-5C2治疗组和FIX-HF-5C对照组之间基于贝叶斯主要分析模型的24周VO2峰值变化的平均差异)为1.72(95％BCI:1.02,2.42)ml/kg/min。这得到了频率分析(即没有借用)的支持，这分析显示了2.21ml/kg/min的心脏收缩调节治疗效果。这种效果接近先前FIX-HF-5C研究中确定的基于贝叶斯模型的平均治疗效果的上限：0.84ml/kg/min(95％BCI:0.12,1.52)。本研究中确定的较大平均治疗效果是由于FIX-HF-5C2患者的VO2峰值在24周时比基线显着增加，而FIX-HF-5C心脏收缩调节患者与基线相比几乎没有变化。只能推测为什么治疗组在FIX-HF-5C和FIX-HF-5C2研究中表现不同。安慰剂效应不太可能，因为两项研究均未设盲，并且两项研究都采用了相同的核心实验室监督。研究之间的一个区别是，在FIX-HF-5C中，除了6分钟步行测试外，患者在每个时间点还接受了2次CPX测试；在FIX-HF-5C2中，每个时间点只进行了一次CPX测试，没有进行6分钟步行测试。

这种方法学上的差异可能会影响患者在系列测试中的表现；FIX-HF-5C2的结果可能更能反映重复测试的习惯，而FIX-HF-5C研究中使用的更频繁的运动测试可能会减弱这种影响。然而，FIX-HF-5C2研究中使用的CPX测试计划频率较低，更能反映患者在临床实践和大多数先前临床试验中的连续评估方式。

限制

本研究的一个潜在限制是，它是一项非随机、非盲研究，使用了先前FIX-HF-5C研究的历史对照组。这两项研究相当同时期，彼此完成的时间不到2年。背景药物治疗的唯一显着差异是在当前研究中缬沙坦/沙库巴曲的使用量略大(15％对4％)，因为它被引入临床实践以完成FIX-HF-5C研究的登记。关于揭盲，这方面与之前的FIX-HF-5C研究相似，因此我们认为它不太可能影响两项研究之间的比较。

一些结论

2导线优化器智能系统可能将总导联需求从3导线减少到2导线，并能够在房性心律失常患者中传递心脏收缩调节信号。与3导线系统相比，2导线系统可提供相当数量的心脏收缩调节脉冲，同样安全并提高VO2峰值和NYHA功能级别。与3导线系统相关的与装置相关的不良反应要少。因此，2导线系统的可用性代表了心脏衰竭患者心脏收缩调节治疗发展的重大进展。

预计在本申请的专利到期期间，将开发许多相关的心脏收缩调节装置，并且心脏收缩调节装置一词的范围旨在包括所有这些先验的新技术。

术语“包括”、“包含”、“具有”及其变体意思是“包括但不限于”。

术语“由……组成”旨在表示“包括并限于”。

术语“基本上由……组成”是指组合物、方法或结构可以包括额外的成分、步骤和/或部分，但前提是附加成分、步骤和/或部分不会实质性改变要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征。

如本文所用，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数引用，除非上下文另有明确规定。例如，术语“一个单元”或“至少一个单元”可以包括多个单元，包括它们的组合。

此处使用的词语“示例”和“示例性”表示“用作示例、实例或说明”。描述为“示例”或“示例性”的任何实施例不一定被解释为优于其他实施例或优于其他实施例和/或排除对其他实施例的特征的结合。

此处使用的词语“可选地”表示“在一些实施例中提供而在其他实施例中不提供”。本发明的任何特定实施例可以包括多个“可选”特征，除非这些特征冲突。

在整个本申请中，本发明的各种实施例可以以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅仅是为了方便和简洁，不应理解为对本发明范围的不灵活限制。因此，范围的描述应该被认为已经具体公开了所有可能的子范围以及该范围内的各个数值。例如，对诸如1到6的范围的描述应该被认为具有具体公开的子范围，例如从1到3、从1到4、从1到5、从2到4、从2到6、从3到6等，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的广度如何，这都适用。

无论何时在本文中指出数值范围，(例如“10-15”、“10至15”或由这些另一个此类范围指示链接的任何一对数字)，它旨在包括指定范围限制内的任何数字(分数或整数)，包括范围限制，除非上下文另有明确规定。短语“范围/范围/范围之间”第一个表示数字，第二个表示数字，并且和“范围/范围/范围从”第一个指示数字“到”、“直到”、“直到”或“通过”(或另一个这样的范围指示术语)第二个指示数字在本文中可互换使用，并且意味着包括第一个和第二个指示的数字以及它们之间的所有小数和整数。

除非另有说明，否则本文使用的数字和基于其的任何数字范围是本领域技术人员理解的合理测量精度和舍入误差范围内的近似值。

如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于已知的或由化学、药理学、生物、生化和医学领域的从业人员容易从已知方式、手段开发的那些方式、手段、技术和程序，技术和程序。

如本文所用，术语“治疗”包括消除、实质上抑制、减缓或逆转病状的进展，实质上改善病状的临床或美学症状或实质上防止病状的临床或美学症状的出现。

应当理解，为了清楚起见，在单独实施例的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施例中组合地提供。相反地，为了简洁起见，在单个实施例的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合或适合于本发明的任何其他描述的实施例来提供。在各种实施例的上下文中描述的某些特征不应被认为是那些实施例的基本特征，除非实施例在没有这些元件的情况下是无效的。

尽管已经结合其特定实施例描述了本发明，但显然许多替代、修改和变化对于本领域技术人员来说将是显而易见的。因此，旨在涵盖落入所附权利要求的精神和广泛范围内的所有这些替代、修改和变化。

本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用整体并入本说明书中，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请被具体且单独地指示通过引用并入本文一样。此外，本申请中任何参考文献的引用或标识不应被解释为承认此类参考文献可用作本发明的现有技术。就使用章节标题而言，它们不应被解释为必然限制。此外，本申请的任何优先权文件在此通过引用的方式整体并入本文。