一种治疗亚急性甲状腺炎急性期的中药组合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及中药技术领域，具体是一种治疗亚急性甲状腺炎急性期的中药组合物及其制备方法和应用，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：金银花18份、连翘12份、牛蒡子6份、桔梗6份、荆芥9份、夏枯草9份、紫草9份、漏芦9份、白蔹9份、延胡索9份。本发明提供的中药组合物以清热解毒、消瘿散结止痛为主要治法，全方寒温并用，外透表邪，内清热毒、消瘿肿、散痈结、缓急止痛，可快速改善亚急性甲状腺炎患者甲状腺压痛、发热、咽喉疼痛、多汗等症状、缩短疼痛时间、减轻甲状腺肿大程度，改善甲状腺功能、降低血沉。具有疗效确切、不良反应少，能起到标本兼治的优点，并且用药精当，制备方法适合工业化生产，服用方便，有利于开发应用。

说明书

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗亚急性甲状腺炎急性期的中药组合物及其制备方法和应用。

背景技术

亚急性甲状腺炎(SAT)，又称巨细胞性甲状腺炎、肉芽肿性甲状腺炎。在甲状腺疾病中发生率为0.5％～2.0％。

近年来，亚急性甲状腺炎的发病率逐年上升，病因尚未完全阐明，一般认为与病毒感染有关。临床可见发病前患者常有上呼吸道感染史，发病常随季节变动、且具有一定的流行性。也有看法认为本病属于自身免疫性疾病，因为有报告35.1％～42.0％的患者可检出抗甲状腺抗原抗体和抗微粒体抗体，但其滴度都不高，很可能系亚急性甲状腺炎损伤所致，尚不能肯定是其病因，只能说明在亚急性甲状腺炎时存在有暂时性的免疫系统功能障碍，仍有待深入研究。

亚急性甲状腺炎在轻症或不典型病例中，甲状腺仅略增大，疼痛和压痛轻微，不发热，全身症状轻微，临床上也未必有甲亢或甲减表现。本病病程长短不一，可自数星期至半年以上，一般约为2～3个月，故称亚急性甲状腺炎。病情缓解后，尚可能复发。

目前对于亚急性甲状腺炎的治疗，无论国内国外，西医治疗上多以激素治疗，如口服强的松或应用氢化考的松静脉滴注，用药后患者的发热及甲状腺肿痛有的能够很快控制。但在激素减量过程中病情容易加重，或甲状腺肿疼从一侧发展到另一侧，导致病程延长。20％～30％的病人停药后病情复发。长期使用激素还会出现其他副作用，如满月脸、水牛背、骨质疏松等等，用药期间还有诱发高血压、糖尿病、结核病及消化道溃疡病的可能性。而中药在治疗亚急性甲状腺炎的优势显得尤为突出，因此开发疗效稳定、价格便宜的中药制剂势在必行。

对于本病祖国医学记载甚少，有研究认为，亚急性甲状腺炎发病的病因主要为外感风热邪毒，多见于患者近期情志失于调畅，或饮食失当、过食肥甘厚腻，或素体亏虚，最终导致风热邪毒乘虚侵入而发病。其基本病机为颈部气血为风热邪毒所闭，继而发生变化引起全身气血不和。其中若风热邪毒搏结于颈部，耗伤局部气血津液，炼液为痰，痰阻气机，日久成瘀，则临床可见甲状腺局部肿大、疼痛；若风热邪毒侵袭卫表，卫表失和，导致肺宣发肃降失常，临床可见恶寒发热、咽痛、头痛、乏力等症；若本病日久，热毒伤阴，进而阴虚火旺，则见心悸、胸闷、失眠等症；阴虚日久，肝风内动，则可见双手震颤，急躁易怒等症；日久阴损及阳，阳气亏虚，不能温养全身四肢百骸，可见畏寒肢冷，气虚推动无力则见乏力、纳差、嗜睡等症。目前也有医者通过该疾病病因病机得到了一些中药组合物，但或多或少均存在一些缺陷(或组方药味数多、或疗效不佳、或复发率高等)，本发明基于此，通过总结多年的临床以及门诊经验，得到了一种中药组合物，关于本发明一种治疗亚急性甲状腺炎急性期的中药组合物及其制备方法和应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗亚急性甲状腺炎急性期的中药组合物及其制备方法和应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

第一方面，本发明提供了一种治疗亚急性甲状腺炎的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：金银花15-20份、连翘10-15份、牛蒡子5-9份、桔梗5-9份、荆芥5-12份、夏枯草5-12份、紫草5-12份、漏芦5-12份、白蔹5-12份、延胡索5-12份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：金银花16-19份、连翘11-13份、牛蒡子5-8份、桔梗5-8份、荆芥6-10份、夏枯草6-10份、紫草6-10份、漏芦6-10份、白蔹6-10份、延胡索6-10份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：金银花18份、连翘12份、牛蒡子6份、桔梗6份、荆芥9份、夏枯草9份、紫草9份、漏芦9份、白蔹9份、延胡索9份。

进一步地，所述中药组合物还包括药学上可接受的载体。

优选地，所述中药组合物的剂型为汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂。

第二方面，本发明提供了如上所述的中药组合物的制备方法，包含按照重量份配比称取各原料药的步骤。

第三方面，本发明提供了所述的中药组合物在制备治疗亚急性甲状腺炎的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了所述的中药组合物在制备治疗亚急性甲状腺炎急性期的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了所述的中药组合物在制备制备治疗热毒壅盛证亚急性甲状腺炎急性期的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了所述的中药组合物在制备改善亚急性甲状腺咽痛、发热、压痛、多汗症状、减轻亚急性甲状腺肿大程度、降低血沉的药物中的应用。

方解：

方中重用金银花、连翘为君药，辛凉解表，清热解毒；牛蒡子、紫草、白蔹，疏散风热，消瘿散结，凉血活血，解毒利咽；荆芥发散解表，助君药发散表邪，透热外出，延胡索，活血利气止痛，此二者虽为辛温之品，但辛而不烈，温而不燥，反佐用之，可增辛散透表之力，上述五味药为臣药。夏枯草增强清火散结消肿之功，漏芦清热解毒、消瘿通脉，桔梗可宣肺止咳、调畅气机、引药上行，三者同为佐药。

如本文所用，术语“药学上可接受的”的成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)的，即有合理的效益/风险比的物质。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”指用于治疗剂给药的载体，包括各种赋形剂和稀释剂等。该术语指这样一些药剂载体：它们本身并不是必要的活性成分，且施用后没有过分的毒性。合适的载体是本领域普通技术人员所熟知的。在Remington’sPharmaceutical Sciences(MackPub.Co.，N.J.1991)中可找到关于药学上可接受的赋形剂的充分讨论。在组合物中药学上可接受的载体可含有液体，如水、盐水、甘油和乙醇。另外，这些载体中还可能存在辅助性的物质，如乳化剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、调味剂、着色剂、助溶剂等。以上，所述的乳化剂诸如乙酰化单甘油脂肪酸酯、乙酰化双甘油脂肪酸酯、蔗糖酯、山梨糖醇脂、大豆磷脂、月桂酸单甘油酯、丙二醇脂肪酸酯、硬脂酰乳酸钙、双乙酰酒石酸、单硬脂酸甘油酯、改性大豆磷脂等。所述的赋形剂诸如硬脂酸镁、微晶纤维素、乳糖、奶糖、高分子量的聚乙二醇等。所述的填充剂诸如淀粉、甘露醇、硅酸、糊精、磷酸氢钙、纤维素等。所述的粘合剂诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶、淀粉浆、羟丙基淀粉、改良淀粉、预胶化淀粉、糊精、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮胶浆、明胶浆。所述的湿润剂诸如甘油等。所述的崩解剂诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉、木薯淀粉、海藻酸、羟丙基淀粉、改良淀粉、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶等。所述的吸收促进剂诸如季铵化合物、泡腾剂、环糊精、维生素D及其衍生物、胡椒碱等。所述的调味剂可以是酸味剂、甜味剂，诸如磷酸、乳酸、酒石酸、偏酒石酸、苹果酸、延胡索酸、乙酸、琥珀酸、木糖醇、甜菊糖、甜蜜素、天门冬酰苯丙氨酸甲酯、薄荷油等。所述的着色剂可以是植物着色剂、动物着色剂或微生物着色剂，诸如甜菜红、姜黄、叶绿素、紫胶红、胭脂虫红、红曲着色剂等。所述的助溶剂诸如β-环糊精、麦芽糊精、吐温、乙醇、司盘类、十二烷基硫酸钠、丙二醇、聚乙二醇、甘油等。但对于本领域技术人员而言，还知晓可用于本发明的药用载体不仅限于上述类型。

如本文所用，“重量份”可以是任何一个固定的以毫克、克数或千克数表示重量(如1mg、1g、2g、5g或1kg等)。例如，一个由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物，可以是1克组分a+9克组分b，也可以是10克组分a+90克组分b等构成的组合物。在所述组合物中，某一组分的百分比含量＝(该组分的重量份数/所有组分的重量份数之和)×100％。因此，由1重量份组分a和9重量份组分b构成的组合物中，组分a的含量为10％，组分b为90％。

对于本发明所述的中药组合物的剂型没有特别的限制，可以是任何适用于哺乳动物服用的剂型；优选的，所述的剂型可选自：汤剂、丸剂、片剂、合剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或口服液。从易于制备、给药或服用的立场看，优选的中药组合物是固态组合物，尤其是片剂、颗粒剂和固体填充或液体填充的胶囊。口服给药是优选的。

本发明的组合物中可以加入制备不同剂型时所需要的各种常规载体或辅料，如填充剂(如淀粉)、矫味剂(如甜菊素)、抗氧化剂或包衣材料等。可采用常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的剂型，如片剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂等。

在得知本发明的中药组合物所用的原料药及其配方以后，本领域技术人员可采用多种常规方法来将所述原料药加工成药物。所述的加工包括但不限于：粉碎、水提取、有机溶剂提取等。更具体的，所述的加工例如包括步骤：称取、粉碎、煎煮等。

所述的各原料药可在混合后，利用适当的方法提取有效成分，制成本发明的中药组合物；此外，也可分别提取(如分别采用相同的或不同的提取或加工方法)有效成分后，合并制成本发明的中药组合物。

此外，本领域技术人员也可直接采用所述原料药的有效部位进行加工，从而制成本发明的中药组合物。更有甚者，本领域技术人员可从各原料药中提取活性成分，混合加工制成本发明的中药组合物。

制备过程中，还可选择性地加入其它一些药学上(或食品学上或保健品学上)可接受的载体。

本发明的中药组合物可直接用于治疗亚急性甲状腺炎。本发明的中药组合物中还可以含有其它任选药材或药材提取物。

本发明的中药组合物的用量可随给药的模式、剂型和待治疗的疾病的严重程度而变化。例如，由治疗状况的需要，可每天分开给予若干次的单一剂量，或将剂量按比例地减少。当然，具体剂量还应考虑施用方式、施用对象的身体状况等因素，这些都是本领域技能范围之内的。

本发明优点在于：

本发明提供的中药组合物以清热解毒、消瘿散结止痛为主要治法，全方符合“君臣佐使”配伍，方中重用金银花、连翘为君药，辛凉解表，清热解毒；牛蒡子、紫草、白蔹，

疏散风热，消瘿散结，凉血活血，解毒利咽；荆芥发散解表，助君药发散表邪，透热外出，延胡索，活血利气止痛，此二者虽为辛温之品，但辛而不烈，温而不燥，反佐用之，可增辛散透表之力，上述五味药为臣药。夏枯草增强清火散结消肿之功，漏芦清热解毒、消瘿通脉，桔梗可宣肺止咳、调畅气机、引药上行，三者同为佐药。全方寒温并用，外透表邪，内清热毒、消瘿肿、散痈结、缓急止痛，可快速改善亚急性甲状腺炎患者甲状腺压痛、发热、咽喉疼痛、多汗等症状、缩短疼痛时间、减轻甲状腺肿大程度，改善甲状腺功能、降低血沉。该中药复方疗效确切、不良反应少，能起到标本兼治的效果，并且用药精当，制备方法适合工业化生产，服用方便，有利于开发应用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

金银花15份、连翘10份、牛蒡子5份、桔梗5份、荆芥5份、夏枯草5份、紫草5份、漏芦5份、白蔹5份、延胡索5份。

实施例2中药组合物(二)

金银花20份、连翘15份、牛蒡子9份、桔梗9份、荆芥12份、夏枯草12份、紫草12份、漏芦12份、白蔹12份、延胡索12份。

实施例3中药组合物(三)

金银花15份、连翘15份、牛蒡子5份、桔梗9份、荆芥5份、夏枯草12份、紫草5份、漏芦12份、白蔹5份、延胡索12份。

实施例4中药组合物(四)

金银花20份、连翘10份、牛蒡子9份、桔梗5份、荆芥12份、夏枯草5份、紫草12份、漏芦5份、白蔹12份、延胡索5份。

实施例5中药组合物(五)

金银花16份、连翘11份、牛蒡子5份、桔梗5份、荆芥6份、夏枯草6份、紫草6份、漏芦6份、白蔹6份、延胡索6份。

实施例6中药组合物(六)

金银花19份、连翘13份、牛蒡子8份、桔梗8份、荆芥10份、夏枯草10份、紫草10份、漏芦10份、白蔹10份、延胡索10份。

实施例7中药组合物(七)

金银花16份、连翘13份、牛蒡子5份、桔梗8份、荆芥6份、夏枯草10份、紫草6份、漏芦10份、白蔹6份、延胡索10份。

实施例8中药组合物(八)

金银花19份、连翘11份、牛蒡子8份、桔梗5份、荆芥10份、夏枯草6份、紫草10份、漏芦6份、白蔹10份、延胡索6份。

实施例9中药组合物(九)

金银花18份、连翘12份、牛蒡子6份、桔梗6份、荆芥9份、夏枯草9份、紫草9份、漏芦9份、白蔹9份、延胡索9份。

实施例10汤剂

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加水煎煮2次，每次1小时，即可。

实施例11颗粒剂

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加5倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(60-80度)，放冷，加乙醇2倍量，搅匀、静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，将浸膏干燥粉碎至颗粒，即可。

实施例12丸剂

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，粉碎成细粉，过80目筛备用，称取一定量的蜂蜜于蒸发皿中加热至沸(如有杂质可过滤)，继续炼制成炼蜜程度，捞去漂浮的泡沫；将已炼制好的炼蜜与药粉按1:1的比例进行混合，充分和匀；将合好的面团样软材放置一定时间；手工做成光滑的、圆球形丸粒，采用蜡纸包好，即可。

实施例13片剂/胶囊剂

分别按照实施例1-9所述重量份配比取各原料药，将各原料药清洗并加5倍量水煎煮2次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.20(60-80度)，放冷，加乙醇2倍量，搅匀、静置，取上清液滤过，滤液蒸制无醇味，静置，取上清液减压浓缩得浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。整个制备过程，只需煎一次即可。

实施例14临床试验

1资料

1.1临床资料

选择医院门诊热毒壅盛证亚急性甲状腺炎患者100例，采用随机数字表法分为实验组、西药对照组、中药对照一组、中药对照二组。经统计学分析，各组患者年龄、病程等方面无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

基于2008年《中国甲状腺疾病诊治指南----甲状腺炎》和2013年第8版《内科学》中所载诊断标准，结合临床实际情况，将入组诊断标准制定为：(1)上呼吸道感染前驱症状：发病前期存在急性炎症全身症状，如肌肉疼痛、疲劳、倦怠、咽痛等，体温不同程度升高，可伴有颈部淋巴结肿大。(2)甲状腺区特征性疼痛：疼痛逐渐或突然发生，程度不等。转颈、吞咽动作可加重，常放射至耳、咽喉等处。(3)甲状腺肿大：弥漫或不对称轻、中度肿大，中等硬度，触痛明显，无震颤及杂音。(4)①红细胞沉降率(ESR)＞50mm/h；②血清TT4、TT3、FT3、FT4升高，TSH降低或正常；③I131摄取率降低(24h＜2％)；④甲状腺彩超示病灶区低回声、边界模糊、形态不规则；⑤甲状腺细针穿刺或活检可见肉芽肿改变或多核巨细胞。凡符合上述诊断中(1)(2)(3)以及(4)中任意3条确诊为亚急性甲状腺炎。

1.2.2中医诊断标准

参考2002年《中药新药临床研究指导原则》诊断标准，结合《中医诊断学》、《中医内科学》及临床经验制定标准如下：(1)主要症状：①颈前肿大；②颈前区疼痛，压之有痛感，可有压迫感或放射痛；③发热；(2)次要症状：①心悸；②咽痛；③汗多；④烦躁易怒；⑤口渴欲饮；⑥震颤；⑦多食；⑧消瘦；⑨声音嘶哑；(3)舌脉：舌质红，苔黄腻，脉滑数、弦数或疾或促。凡符合主症2项及2项以上且具备次要症状3项及3项以上，结合舌脉即符合证候诊断。

1.3纳入标准

(1)符合以上诊断标准患者；

(2)治疗前3个月未服用其他与治疗本病有关的药物。

(3)患者自愿签署知情同意书，同意使用糖皮质激素治疗，并且能够配合医生按约定服药、检查。

1.4排除标准

(1)妊娠、哺乳期妇女；

(2)合并心、脑、肝、肾及造血系统等严重原发病，以及精神疾病患者；

(3)合并其他类型甲状腺疾病患者；

(4)过敏体质及多种药过敏者。

1.5剔除、脱落及终止观察标准及相关处理方式

(1)出现严重不良事件或严重不良反应，无法继续研究；

(2)研究过程中出现过敏反应者；

(3)患者主动要求退出研究者；

(4)研究过程中出现其他疾病并需要治疗，经专家评估影响疗效判定者；

(5)研究过程中，患者出现依从性差、拒绝服药、未按时访视等情况，违反研究方案者；

(6)资料整理过程中发现临床资料记录不全而影响疗效判断者。

上述病例资料均予妥善保存，针对主动退出患者应采取电话、短信、微信等通讯方式与受试者取得联系，记录最后一次服药时间，尽可能完成待评估项目，积极询问退出理由，并予如实记录，该部分受试者最终不计入疗效统计。

2方法

2.1治疗方法

实验组：给予实施例9所述中药组合物。

西药对照组：给予强的松，初始口服强的松10mg，每日2次，每周复诊，根据患者的症状、体征及血沉的变化以每周3mg缓慢减少剂量，6-8周后停药。

中药对照一组：给予中药组合物：金银花10份、连翘10份、浙贝母10份、桔梗15份、荆芥15份、制半夏10份、淡竹叶10份、漏芦10份、生甘草15份、薄荷10份、莪术10份。

中药对照二组：给予中药组合物：金银花10份、连翘10份、牛蒡子2份、桔梗10份、荆芥3份、夏枯草4份、紫草15份、漏芦15份、白蔹15份、延胡索15份。

实验组以及中药对照一组、中药对照二组中药组合物水煎成汤剂，每日一剂，分早晚2次服用，1个月为一个疗程，各组均连服2个疗程。且各组患者用药期间禁止使用其他激素与免疫抑制剂。

2.2检测指标

2.2.1一般体检项目：包括体温、呼吸、心率、血压。

2.2.2安全性指标：三大常规、肝肾功能、心电图治疗前后各一次。

2.2.3可能出现的不良反应

2.2.4游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、血清游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、血常规等治疗前后各一次。

2.2.5血沉治疗0、2、4、8周各查一次。

2.3疗效判定标准

痊愈：甲状腺恢复正常，全部症状、体征消失，以及各检测指标恢复正常；

好转：甲状腺疼痛消失，甲状腺肿减轻I度以上，FT3、FT4、TSH、血沉改善>＝30％；

无效：治疗后症状、体征及FT3、FT4、TSH、血沉无明显改善，或较治疗前改善<30％。

3结果

3.1各组疗效见表1.

表1各组疗效比较

注：与西药对照组比较*P＜0.05

3.2各组血沉变化见表2.

表2各组血沉变化比较(mm/h)

注：与本组治疗前比较*P＜0.01

3.3各组患者体征改善时间比较见表3.

表3各组体征改善时间(天)比较

注：与西药对照组比较*P＜0.05

3.4各组患者停药后复发率见表4.

表4各组患者停药后复发率比较

注：与西药对照组比较*P＜0.05

3.5各组患者治疗前后安全性指标均正常，甲状腺恢复例各组无显著性差异。

3.6各组用药后不良反应比较见表5。

表5各组用药后不良反应比较

4结论

以上实验结果表明实验组有效率明显优于其他各组，且实验组在复发率以及不良反应等方面也均显著优于其他对各组。说明本发明中药组合物用于治疗亚急性甲状腺炎有很好的应用前景，为该疾病的治疗提供了新的一种治疗方法。

实施例15急性毒性实验

1实验方法

取实施例9所述中药组合物，按照常规配制方法制成0.1g/ml的悬液。ICR小鼠，体重18-22g，雌雄各半，上海斯莱克实验动物有限责任公司提供。禁食12h，0.4ml/10g体重灌胃给药，4h后按以上剂量重复给药一次，给药后观察动物连续7天。

2实验结果

结果表明，实验组小鼠各方面均未见异常，无死亡，体重增长良好，由给前20.5±0.2g增加为24.3±1.3g。该药物给予8g/kg/日，相当于生药量320g/kg/日，动物未出现严重毒性反应。该剂量是临床人用量2000倍以上。证明提取物是安全的。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。