一种治疗脑卒中认知障碍疾病的中药组合物及其应用

摘要

本发明涉及一种治疗脑卒中认知障碍疾病的中药组合物及其应用，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份、白芷6份、苍术9份、川芎9份、灵芝15份、茯神15份。其优点表现在：各药味间符合“君臣佐使”配伍治则，方中水蛭为君药；苍术运脾醒脾，顾护脾胃，已绝生痰之源，石菖蒲芳香化脾浊，开窍醒神，二者相合共奏化痰清窍之效。川芎、生蒲黄长于活血化瘀，佐君药以祛脑内新久瘀血，瘀化络通；望江南入肝经，清热平肝；白芷为阳明经的引经药；灵芝、茯神两味药，清心宁神开窍。四者共为佐使药，增强疏经通络，清灵开窍之力。诸药合用，药简力专，共奏化瘀涤痰，清窍醒脑之效。

说明书

技术领域

本发明涉及中药技术领域，具体地说，是一种治疗脑卒中认知障碍疾病的中药组合物及其应用。

背景技术

脑卒中具有高发病率、高致残率、高致死率等特点，除了出现运动功能障碍外，亦伴有不同程度的认知功能障碍。据研究认知功能障碍的影响甚至远远超过了躯体功能障碍的影响，卒中后认知功能障碍(PSCI)可带来一系列不良后果，比如延缓卒中患者功能康复，导致生活质量下降，增加家庭及社会经济负担等。因此早期的预防、评定和及时的治疗，对疾病的发展及预后至关重要。

近年来现代医学对PSCI的治疗主要包括预防卒中相关危险因素，改善脑细胞代谢，脑保护等治疗方式为主，以延缓疾病的进展，但仍缺乏针对性地特效药物，还需进一步研究，探索其可能作用机制。

脑卒中认知障碍(PSCI)是指在卒中这一临床事件后6个月内出现达到认知障碍诊断标准的一系列综合征，包括了多发性梗死、关键部位梗死、皮质下缺血性梗死和脑出血等卒中事件引起的认知障碍，涵盖了从卒中后认知障碍非痴呆(PSCIND)至卒中后痴呆(PSD)不同程度的认知障碍。已有研究证实，脑卒中存活患者发病后12周内认知功能障碍发生风险接近35％，而不少患者忽略了早期及时治疗的重要性，给家庭、社会带来沉重负担。

同型半胱氨酸(Hcy)属于非必需氨基酸，为甲硫氨酸循环的中间代谢产物。Hcy不仅可以通过直接或者间接因素损害血管内皮和凝血系统，也可能通过其神经毒性作用直接导致卒中后认知功能障碍。Hcy导致PSCI可能涉及多方面的机制。①Hcy的兴奋性毒性：Hcy是兴奋性氨基酸，Hcy及其代谢产物都是离子型(N-甲基-D-天冬氨酸受体)及代谢型谷氨酸受体的激动剂。Hcy与该N-甲基-D-天冬氨酸受体结合后引起大量钙内流，导致钙超载，引起神经细胞功能受损。②氧化应激：高浓度Hcy能减少抗氧化剂含量，加速细胞凋亡的发生，损伤细胞能量代谢。③损伤血管：Hcy可促进低密度脂蛋白胆固醇氧化，导致血管壁增厚；促进脑动脉硬化；抑制蛋白C-血栓调节素的抗凝活性，促进血栓形成；引起脑室旁髓鞘改变，从而损伤认知功能；④抑制甲基化：Hcy浓度升高后使细胞内S-腺苷半胱氨酸增加，导致体内甲基化酶活性降低，抑制体内众多重要的甲基化作用，引起磷酸化P-tau蛋白增多、加速β淀粉样蛋白形成、下调早老素基因表达，导致神经细胞功能受损。有研究发现PSCI认知功能的受损与患者血浆Hcy水平呈明显正相关。因而Hcy很可能成为PSCI判断病情轻重及效果评估的指标。

目前现代医学对PSCI的治疗主要包括对卒中相关危险因素(高血压、糖尿病、高脂血症)的干预以及针对可能发病途径的药物治疗。主要药物包括：胆碱酯酶抑制剂(多奈哌齐[15]、加兰他敏等)、非竞争类N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂(美金刚)，有学者发现尼麦角林、尼莫地平、丁苯酞等可改善认知功能，但仍缺乏针对性大型研究及各国一致的推荐用药。

祖国医学对PSCI的认识较早，论述内容丰富。其属于中医学“善忘”“痴证”“愚痴”“呆病”等范畴，以神呆思钝为主要表现。其病位在脑，其本为肾，多因脏腑功能失调，气血失和致痰瘀内生，痹阻脑窍而发为本病。陈士择在《辨证录》中立有“呆病门”，认为其主要病机为肝郁乘脾，胃衰痰生，痰积胸中，弥漫心窍，神明受累，髓减脑消，提出开郁化痰，健脾通气为主要治法。唐容川《血证论》：“血在上则浊蔽而不明矣”，“凡心有瘀血，亦令健忘”。“痰不化则窍不开，瘀不除则神明不能自主”，其中痰浊、瘀血既是病理产物，又是致病因素，两者常同时为患，痰瘀阻窍是PSCI的主要矛盾。

但目前现有技术仍没有统一有效的药物很好的用于临床上治疗该类患者，因此本专利针对现有技术的缺陷，提出了一种“清灵方”，实验结果显示其疗效佳。关于本发明一种治疗脑卒中认知障碍疾病的中药组合物及其应用目前还未见报道。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术的不足，提供一种治疗脑卒中认知障碍疾病的中药组合物及其应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：

一方面，本发明提供了一种治疗痰瘀阻络型PSCI的中药组合物，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：水蛭2-4份、望江南8-10份、生蒲黄包13-17份、石菖蒲5-7份、白芷5-7份、苍术8-10份、川芎8-10份、灵芝13-17份、茯神13-17份。

优选地，所述中药组合物由以下重量份的原料药组成：水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份、白芷6份、苍术9份、川芎9份、灵芝15份、茯神15份。

进一步地，所述中药组合物按照中药常规制备方法制备成临床上可接受的药物制剂。

优选地，所述药物制剂为汤剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、片剂、合剂或口服液。

另一方面，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备治疗痰瘀阻络型PSCI的药物中的应用。

进一步地，本发明提供了如上所述的中药组合物在制备改善痰瘀阻络型PSCI患者血清Hcy的药物中的应用。

再一方面，本发明提供了一种治疗治疗痰瘀阻络型PSCI的药物，所述药物由上所述的中药组合物和药学上可接受的辅料制成。

优选地，所述药物的制备方法如下：

(1)按照如上所述配比取各原料药：水蛭、望江南、生蒲黄包、石菖蒲、白芷、苍术、川芎、灵芝、茯神，加水浸泡1小时；

(2)第一次加入2倍量药材的水，煎煮1.5小时，煎煮好后倒出药液；

(3)第二次加入2倍量药材的水煎煮1小时，煎煮好后倒出药液；

(4)合并两次药液，分袋灌封。

方解：

脑为清明之窍，脑病常由气血失常所致。气以灵动，血以厚重，暗合胃之五谷，脾之清阳，清浊分明才能神志清明。脑为髓海，藏精髓，属阴而聚阳，然阳气易亢，阴阳失调，阳亢为火，肝火、痰火、风火、瘀热互结于脑窍，阻滞气机，从而导致血脉不通，清窍受蒙，灵机呆钝，故可见呆傻愚笨、记忆力减退、神情淡漠、躁扰不宁、头晕头痛、身体困重、唇甲紫暗等症。方中水蛭入血分长于破血逐瘀，苦走血，咸胜血，咸苦以泄畜血，且性迟缓善入，迟缓则生血不伤，善入则坚积易破，以祛沉痼瘀积，自有利而无害，故为君药；苍术运脾醒脾，顾护脾胃，已绝生痰之源，石菖蒲芳香化脾浊，开窍醒神，二者相合共奏化痰清窍之效。川芎、生蒲黄长于活血化瘀，佐君药以祛脑内新久瘀血，瘀化络通，四者共为臣药；望江南入肝经，清热平肝；白芷为阳明经的引经药，能鼓舞气血，芳香化浊，兼有祛风除邪之功效；“心主神明，脑为元神之府”，心脑密切相连，清心即是清脑。故用灵芝、茯神两味药，清心宁神开窍。四者共为佐使药，增强疏经通络，清灵开窍之力。诸药合用，药简力专，共奏化瘀涤痰，清窍醒脑之效。气血相合，脉道通畅，秽浊之气尽除，则脑复其清灵之性，诸症可愈。

本发明优点在于：

本方根据中医中药原理制备而成，优选各原料药及其之间的配比，安全可靠，方中各药味间符合“君臣佐使”配伍治则，协同奏效，有效治疗痰瘀阻络型PSCI患者。研究开展前期，已完成19例清灵方痰瘀阻络型PSCI治疗周期为12周的临床疗效观察，发现清灵方可有效降低PSCI患者的MMSE评分、MOCA评分，提高ADL指数，降低Hcy水平；其中治愈1例，显效7例，有效9例，无效2例；总有效率为89.5％，未见有不良反应发生，有很强的实用性。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

实施例1中药组合物(一)

水蛭2份、望江南8份、生蒲黄包13份、石菖蒲5份、白芷5份、苍术8份、川芎8份、灵芝13份、茯神13份。

实施例2中药组合物(二)

水蛭4份、望江南10份、生蒲黄包17份、石菖蒲7份、白芷7份、苍术10份、川芎10份、灵芝17份、茯神17份。

实施例3中药组合物(三)

水蛭2份、望江南10份、生蒲黄包13份、石菖蒲7份、白芷5份、苍术10份、川芎8份、灵芝17份、茯神13份。

实施例4中药组合物(四)

水蛭4份、望江南8份、生蒲黄包17份、石菖蒲5份、白芷7份、苍术8份、川芎10份、灵芝13份、茯神17份。

实施例5中药组合物(五)

水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份、白芷6份、苍术9份、川芎9份、灵芝15份、茯神15份。

实施例6汤剂

制备方法：

分别按照实施例1-5所述重量份配比取原料药：水蛭、望江南、生蒲黄包、石菖蒲、白芷、苍术、川芎、灵芝、茯神，加水浸泡1小时；第一次加入2倍量药材的水，煎煮1.5小时，煎煮好后倒出；第二次加入2倍量药材的水煎煮1小时后倒出；合并两次药液，分袋灌封。

实施例7颗粒剂

制备方法：

分别按照实施例1-5所述重量份配比取原料药：水蛭、望江南、生蒲黄包、石菖蒲、白芷、苍术、川芎、灵芝、茯神，加水浸泡1小时；第一次加入2倍量药材的水，煎煮1.5小时，煎煮好后倒出；第二次加入2倍量药材的水煎煮1小时后倒出；合并两次药液，药液浓缩成清膏，取清膏制成颗粒。

实施例8片剂/胶囊剂

制备方法：

分别按照实施例1-5所述重量份配比取原料药：水蛭、望江南、生蒲黄包、石菖蒲、白芷、苍术、川芎、灵芝、茯神，加水浸泡1小时；第一次加入2倍量药材的水，煎煮1.5小时，煎煮好后倒出；第二次加入2倍量药材的水煎煮1小时后倒出；合并两次药液，药液浓缩至稠浸膏，加入制药辅料，真空干燥，粉碎制粒，压制成片剂或填充装胶囊。

实施例9临床试验

在研究开展的前期，我们已完成19例清灵方痰瘀阻络型PSCI治疗周期为12周的临床疗效观察，发现清灵方可有效降低PSCI患者的MMSE评分、MOCA评分，提高ADL指数，降低Hcy水平；其中治愈1例，显效7例，有效9例，无效2例；总有效率为89.5％，未见有不良反应发生。本研究在前期科研相关基础上，从“脑髓纯者灵，杂者钝”病机出发，运用清灵方治疗PSCI，进一步评价清灵方治疗痰瘀阻络型PSCI的临床疗效，并观察治疗前后血清Hcy变化，从中发掘其可能的作用机制，丰富中医治疗PSCI的治疗思路和方法。

1.研究对象

1.1病例来源：所有病例均来自2019年7月-2020年2月，静安区中医医院门诊就诊和脑病科住院患者，符合诊断及纳入标准。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

1.2.1.1脑卒中诊断标准

参照中华医学会神经病学分会脑血管病学组《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》；①急性起病；②局灶性神经功能缺损，少数为全面神经功能缺损；③症状和体征持续数小时以上(溶栓可参照适应证选择患者)；④脑CT或MRI排除脑出血和其他病变；⑤脑CT或MRI有责任梗死病灶。

1.2.1.2卒中后认知障碍(PSCI)诊断标准

参照《卒中后认知障碍管理专家共识》。①首先认知障碍是发生在卒中事件6个月内。②卒中后痴呆(PSD)的诊断：痴呆的诊断必须建立在基线的认知功能减退，≥1个认知域受损，严重程度影响到日常生活能力。痴呆的诊断必须依据认知测验，至少评估4项认知域——执行功能/注意力、记忆、语言能力、视空间能力。日常生活能力受损应独立于继发血管时间的运动/感觉功能缺损。③卒中后认知障碍非痴呆(PSCIND)的诊断：分类必须依据认知测验，至少应评估4个认知域——执行功能/注意力、记忆、语言能力、视空间能力。诊断必须依据基于基线的认知功能减退的假设和至少1个认知域受损。工具性日常生活能力可正常或轻度受损，但应独立于运动/感觉症状。

1.2.2中医诊断标准

参照中国痴呆临床实践指南工作组(CWGD)研发的《中国痴呆诊疗指南》(CGD，2012年)中痴呆证候分型量表(SDSD)、2002年版《中药新药治疗老年期痴呆临床研究指导原则》制定。

1.3纳入标准

(1)符合西医脑卒中诊断标准及卒中后认知功能障碍诊断标准；

(2)符合中医诊断标准，辨证属于痰瘀阻络型；

(3)意识清楚，有足够的视、听觉分辨力接受神经心理学测试；

(4)简易智力状态检查量表(MMSE)评分＞26分(文盲组为24分)。

(5)蒙特利尔认知量表(北京版，MoCA)评分＜26分.

(6)年龄50-80岁；

(7)受试者知情并签署知情同意书。

1.4排除标准

(1)年龄＜50岁，年龄＞80岁；

(2)脑外伤、癫痫、药物或酒精中毒、甲状腺疾病、严重的心、肺、肝、肾功能不全及代谢性疾病引起的认知功能障碍

(3)神经系统其他疾病所致痴呆，如阿尔茨海默病或脑卒中前已有认知功能障碍表现。

(4)脑卒中后有严重抑郁症，HAM-D评分＞17分。

(5)本研究药物过敏者。

(6)在过去的30d内曾服用过同类药物，药物疗效难以判断者；

1.5剔除病例标准

(1)研究过程中，发现不符合纳入标准而误入的病例；

(2)由于主观或客观原因，未按规定治疗，无法判断疗效，或资料不全影响疗效或安全性判断者。

1.6脱落病例标准

(1)进入实验，但未按照本治疗方案所规定的疗程及观察周期；

(2)违背治疗方案，自行停药或加用其他治疗认知障碍的药物；

(3)患者因为个人原因，要求退出临床实验，或不接受随访者。

1.7脱落病例处理

(1)当受试病例脱落后，研究者应采取电话、预约、登门随访等方式尽可能与受试者保持联系，并询问理由、记录最后一次治疗时间、完成所能完成的评估项目。

(2)填写临床病例总结表，包括中止研究的主要原因。

2.分组及治疗方案

2.1样本量估计及随机分组

据文献报道，盐酸多哌奈齐治疗血管性痴呆的有效率：0.621，为对照组，治疗组有效率0.895，通过公式计算出总体样本量N＝68。按20％脱落率计算，本试验研究需纳入82例患者，治疗组和对照组各41例。

根据所分配数额制作区组随机化数字表，将入选病例按入选顺序与区组随机化方案随机序号一致的方法进行随机分组。

2.2治疗方案

所有入组病例均给予神经内科卒中基础治疗(抗血小板聚集、降脂固斑及降压、降糖等治疗)+我院综合康复治疗

对照组：参照《卒中后认知障碍管理专家共识》意见，给予盐酸多奈哌齐片口服(安理申，5mg/片，国药准字H20050978，卫材(中国)药业有限公司)，治疗用量每日1次，每次1片(5mg)。

观察组：在对照组用药的基础上加用清灵方。清灵方药物组成：水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份、白芷6份、苍术9份、川芎9份、灵芝15份、茯神15份。(以下中药均来源于静安区中医医院中药房，同一批次，统一煎煮)；上述7味中药浸泡1小时，加2倍量药材的水，煎煮1.5小时倒出，第2次亦加2倍量药材的水，煎1小时后倒出，合并药液，分袋灌封，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。

2.3治疗时间：本研究治疗时间为12周。

3.观察指标：分别于治疗前、后检测以下指标。

3.1临床研究量表评估：蒙特利尔认知评估量表(MoCA)、简易智力状态检查量表(MMSE)、日常生活活动能力量表(ADL)、中医证候积分量表。

3.2实验室观察指标：在治疗前、治疗后各查同型半胱氨酸血症(Hcy)1次：检测Hcy要求：空腹12h以上，清晨抽取肘静脉血3ml，放在含有抗凝剂EDTA的抗凝试管中，离心取血浆，采用荧光偏正免疫分析法测定Hcy水平。

3.3安全性观察

包括受试过程中的生命体征、实验室检查(血尿粪常规、肝肾功能，心电图)及因安全性或耐受性原因而提前退出的情况，所有的不良事件及相应的处理均记录在调查表上。

4.质量控制

研究制定统一的病例报告表；对参与的研究人员进行研究方案和标准操作规程培训；诊断的确认和治疗后疗效评定，至少有两名医师共同作出；研究数据由课题组两名成员双人双机独立录入，一人建立数据库后，另一人进行审查，数据录入后再次核查，以确保数据的准确性。

5.疗效评定标准

5.1蒙特利尔认知评估量表(MoCA)

包括注意与集中、执行功能、记忆、语言、视结构技能、抽象思维、计算和定向力等8个认知领域的11个检查项目，受教育年限低于12年者加1分，总分30分，≥26分正常。分数越低代表认知功能越差。

5.2简易智力状态检查量表(MMSE)

该量表包括以下7个方面：时间定向力，地点定向力，即刻记忆，注意力及计算力，延迟记忆，语言，视空间。共30项题目，每项回答正确得1分，回答错误或答不知道评0分，量表总分范围为0-30分。认知程度与受教育程度相关性：文盲低于17分，小学低于20分，中学及以上低于24分提示存在认知障碍，分数越低表示认知障碍程度越高。

5.3日常生活活动能力(ADL)

采用Barthel指数积分法。总分为100分。其中，完全依赖：0-20分；严重依赖：21-60分；中度依赖：61-90分；轻度依赖：91-99分；完全独立：100分。

5.4中医证候积分评价

参照2002年《中药新药临床研究指导原则》，采用尼莫地平方法评分：计算公式为：(治疗前积分－治疗后积分)/治疗前积分×100％

治愈：症状或体征消失或基本消失，积分减少≥95％

显效：症状或体征改善明显，70％≤积分减少＜95％

有效：症状或体征有好转，30％≤积分减少＜70％

无效：症状或体征无明显改善，积分减少＜30％

5.5同型半胱氨酸评价：正常值范围：0-15umol/l。

实施例10对照试验

1资料

1.1病例来源：所有病例均来自2019年7月-2020年6月，静安区中医医院门诊就诊和脑病科住院患者245例，符合诊断及纳入标准。

1.2诊断标准参见实施例9。

1.3纳入标准参见实施例9。

1.4排除标准参见实施例9。

1.5剔除病例标准参见实施例9。

1.6脱落病例标准参见实施例9。

1.7脱落病例处理参见实施例9。

2.分组及治疗方案

2.1分组

将上述患者按照随机数字表法分为实验组、对比例一至对比例五组。

2.2治疗方案

所有入组患者均卒中基础治疗(抗血小板聚集、降脂固斑及降压、降糖等治疗)+中药康复治疗。

中药康复治疗方案：

实验组：取实施例5所述中药组合物制成汤剂，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。治疗时间为12周。

对比例一组：组方：水蛭5份、望江南7份、生蒲黄包12份、石菖蒲4份、白芷8份、苍术6份、川芎6份、灵芝12份、茯神12份，取中药组合物制成汤剂，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。治疗时间为12周。

对比例二组：组方：水蛭3份、生蒲黄8份、石菖蒲7份、葛根6份、通天草6份、海藻6份，取中药组合物制成汤剂，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。治疗时间为12周。

对比例三组：组方：水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份、党参6份、红花9份、丹参9份、泽泻15份、茯神15份，取中药组合物制成汤剂，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。治疗时间为12周。

对比例四组：组方：水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份、白芷6份、灵芝15份、茯神15份、红花9份、泽泻13份、三七10份、山药10份，取中药组合物制成汤剂，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。治疗时间为12周。

对比例五组：组方：水蛭3份、望江南9份、生蒲黄包15份、石菖蒲6份，取中药组合物制成汤剂，每袋约150ml左右，每日两次，早晚分服。治疗时间为12周。

3.观察指标：分别于治疗前、后检测以下指标。

同实施例9.

4.质量控制

同实施例9.

5.疗效评定标准同实施例9.

6.结果

实验过程中共脱落3例，有效例数共242例。

实验组疗效最佳，明显优于其他各组，具体见表1.

表1

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。