水相中催化分子氧氧化生成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法

摘要

本发明提供了一种水相中催化分子氧氧化合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法，以水溶性过渡金属酞菁化合物为催化剂，在氧气环境中，使硫代水杨酸酰胺化合物在水相中于温度80‑100℃的条件下反应2‑24小时，生成苯并异噻唑啉酮类化合物。反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂；催化剂催化活性高，反应效率高；合成工艺简捷，产物选择性高，副产物少；废物少，环境友好，具有较强的工业应用前景。

说明书

技术领域

本发明涉及有机硫-氮键合成技术领域，具体涉及一种水相中催化分子氧氧化合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法。

背景技术

苯并异噻唑啉酮类衍生物是一类非常重要的有机杂环化合物，在药物，农业，食品科学和工业生产方面发挥着重要作用[Craine,L.；Raban,M.Chem.Rev.1989,89,689-712]。自从1923年Mckibben和McClelland首次合成苯并异噻唑啉酮以来[McKibben,M.；McClelland,E.W. J.Chem.Soc.,Trans.1923,123,170-173]，研究者们发现苯并异噻唑啉酮类衍生物具有广谱的生物活性，比如抗菌性，抗精神病，抗病毒，抗血栓，镇痛等[Jorgensen,W.L.；Trofimov,A.；Du, X.；et al.Biorg.Med.Chem.Lett.2011,21,4545-4549]。现在它又作为防腐剂的主要成分而广泛存在于我们日常的生活用品中，比如颜料，清洁剂，制革工艺，杀虫剂等。2014年的一项研究指出来自五个欧洲国家96％的颜料中均含有苯并异噻唑啉酮类物质[Schwensen,J.F.； Lundov,M.D.；Bossi,R.；et al.ContactDermatitis 2015,72,127-138]。此外，还有研究报道了一些苯并异噻唑啉酮类衍生物具有抗艾滋病的生物活性[Rice,W.G.；Supko,J,G.；Malspeis,L.；et al.Science 1995,270,1194-1197]。通常合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法有两种，一种是分子内关环，使用的底物包括N-取代的次磺酰胺类，2,2-二巯基苯甲酰胺类，N-取代的硫代水杨酰胺类和亚磺酰基取代的苯甲酰胺类化合物，使用的氧化剂有双氧水，高价碘试剂，三氯过氧乙酸酐或者氧气等。另外一种是分子间关环，方法有在2-卤化苯甲酰胺上引入S源或者在邻巯基苯甲酸等底物上引入N源(见图5)。

但是，这些方法具有很显而易见的缺点：产生有毒废料，过多的添加剂，冗长的步骤或者较长的反应时间等。更重要的是，以上提到的金属催化的方法除了使用金属铜以外，还没有涉及到其他金属催化的方法。大部分氧化剂也都是使用具有强氧化性的有机和无机氧化剂。并且已有的报道中使用的多为有机溶剂。从环境友好和工业成本的角度考虑，开发一种绿色通用的催化方法用来合成苯并异噻唑啉酮类衍生物仍然极具挑战和应用价值。

本发明在实验过程中选择了易溶于水的金属配合物做催化剂，氧化剂则使用天然存在的氧气，在非均相条件下能够高效的得到目标产物。反应中仅需向反应容器中冲入一大气压的氧气，无需高压反应容器，反应即可发生并完成。

此外，本发明方法以水作溶剂，由于目标有机产物在水中溶解性极差，反应后处理过程中可以简单的过滤即可得到目标产物。反应经氧化脱氢偶联得到目标产物，副产物主要是水，实现了绿色合成的目标。

发明内容

本发明提出了一种水相中催化分子氧氧化合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法，该方法是在水相中反应，无需另外添加有机溶剂，就能实现硫代水杨酸酰胺化合物分子内成环，且后续处理简单。

实现本发明的技术方案是：一种水相中催化分子氧氧化生成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法，以水溶性过渡金属酞菁化合物为催化剂，氧气环境下，使硫代水杨酸酰胺化合物在水相中发生分子内成环反应生成苯并异噻唑啉酮类化合物，反应温度为80-100℃、反应时间为 2-24h。

所述水溶性过渡金属酞菁化合物的母体为四羧基酞菁、四磺酸基酞菁、四羧基酞菁的钠盐、四羧基酞菁的钾盐、四磺酸基酞菁的钠盐或四磺酸基酞菁的钾盐；过渡金属催化剂的金属中心为Cu、Fe、Co、Mn中的任意一种。

所述硫代水杨酸酰胺化合物的结构式如下：其中R表示氢原子、烷基、芳基、酰基、卤基、杂环基或酯基。

所述苯并异噻唑啉酮类化合物的结构是如下：其中R表示氢原子、烷基、芳基、酰基、卤基、杂环基或酯基。

所述催化剂为过渡金属酞菁化合物中的一种或两种以上任意组合。

所述催化剂的用量为硫代水杨酸酰胺化合物质量的1-10％，水的用量为硫代水杨酸酰胺化合物质量的10-30倍。

所述合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法，反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂。

所述合成苯并异噻唑啉酮类化合物的方法，用作催化剂的水溶性过渡金属酞菁化合物可以是一种；也可以是由两种以上过渡金属酞菁化合物混合使用，其金属酞菁化合物之间的质量比没有特别的限定，可以是任意比例。

本发明中，以一种或者两种以上水溶性过渡金属酞菁化合物为催化剂，直接投入使用。用于催化剂的水溶性过渡金属酞菁化合物可以直接购买相应的化工产品配合物，也可以合成后使用。

本发明在使用过程中，反应效果随催化剂用量增加而提高，但催化剂用量增加生产成本也随之增加，过量的催化剂会带来分离困难。催化剂的用量为硫代水杨酸酰胺化合物质量的1-10％。

本发明的方法在水相中进行，水的用量增加会溶解更多的催化剂而提高反应速度，会降低反应液粘稠度而提高搅拌效果，进而提高反应效果，但水的用量过大会降低反应效率，增加能源消耗。水的用量为硫代水杨酸酰胺化合物质量的10-30倍。

本发明中合成反应结束后，后处理工艺过程没有特别限定，产物分离提纯可以通过以下方法进行：氧化反应结束后，放置冷却，通过过滤将产物与含有催化剂和未反应原料的母液分离，再经洗涤、烘干或重结晶，得到产物。

本发明的有益效果是：反应在水相中进行，无需添加其它有机溶剂；催化剂催化活性高，反应效率高；合成工艺简捷，产物选择性高，副产物少；废物少，环境友好，具有较强的工业应用前景。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是实施例1制备的目标产物A的¹H>

图2是实施例1制备的目标产物A的¹³C>

图3是实施例3制备的目标产物C的¹H>

图4是实施例3制备的目标产物C的¹³C>

图5为合成苯并异噻唑啉酮类化合物的机理图。

具体实施方式

下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

实施例1

结构式如下的苯并异噻唑啉酮类化合物A的制备方法：

向50mL烧瓶中加入2g N-叔丁基硫代水杨酸酰胺、0.1g(5wt％)四羧基酞菁铁四钠[FePc(CO₂Na)₄]、0.02g(1wt％)四羧基酞菁锰四钠[MnPc(CO₂Na)₄]和30mL水，冲入氧气，加热至100℃，反应2h，反应结束后，冷却，过滤，20mL水洗涤滤饼，烘干得白色固体1.9>

¹H>3,SiMe₄)δ:7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.59-7.49(m,2H),7.36(t,J＝>

¹³C>3,SiMe₄)δ:165.5,139.3,131.3,126.8,126.0,125.1,119.7,58.6,>

实施例2

结构式如下的苯并异噻唑啉酮类化合物B的制备方法：

向100mL烧瓶中加入4g N-苯基硫代水杨酸酰胺，0.08g四磺酸基酞菁钴四钠[CoPc(SO₃Na)₄]、0.08g四羧基酞菁铜[CuPc(CO₂H)₄]、0.12g四磺酸基酞菁锰[MnPc(SO₃H)₄]和50mL水，冲入氧气，加热至80℃，反应12h，反应结束后，冷却，过滤，40mL水洗涤滤饼，烘干得3.1g目标产物B，收率为78％，液相色谱分析产品纯度为99％。

实施例3

结构式如下的苯并异噻唑啉酮类化合物C的制备方法：

向250mL烧瓶中加入10g N-(2-甲基)苯基硫代水杨酸酰胺，0.1g四磺酸基酞菁锰四钾[MnPc(SO₃K)₄]和100mL水，冲入氧气，加热至90℃，反应24h，反应结束后，冷却，过滤，水洗涤滤饼，烘干得8.2g目标产物C，收率为82％，液相色谱分析产品纯度为99％。

实施例4

结构式如下的苯并异噻唑啉酮类化合物D的制备方法：

向100mL烧瓶中加入3g N-(4-硝基)苯基硫代水杨酸酰胺，0.15g四磺酸基酞菁铜[CuPc(SO₃H)₄]、0.15g四羧基酞菁锰四钾[MnPc(CO₂K)₄]和50mL水，冲入氧气，加热至100℃，反应24h，反应结束后，冷却，过滤，水洗涤滤饼，烘干得2.8g目标产物D，收率为93％，液相色谱分析产品纯度为99％。

不同条件下制备苯并异噻唑酮类化合物见表1。

表1不同条件下制备苯并异噻唑酮类化合物

注：^a表示下列物质的摩尔比，即硫代水杨酸酰胺化合物：过渡金属催化剂

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。