法律状态公告日
法律状态信息
法律状态
2020-01-17
授权
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2018-07-03
实质审查的生效 IPC(主分类):C07D239/22 申请日:20180213
实质审查的生效
2018-06-08
公开
公开
技术领域
本发明涉及一种催化制备4-卤代苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的方法,更具体地说,涉及一种利用深共融溶剂通过Bininelli反应催化制备4-卤代苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的方法。
背景技术
3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPM)类化合物是重要的医药中间体,可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等,还具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌和消炎等生物活性[1]。
1893年,意大利化学家首次报道在浓盐酸催化下,利用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分“一锅煮法”合成DHPM,这一合成法被称为Biginelli反应[2]。该方法虽然简单方便,但存在反应时间长、产率低等缺点。目前催化剂的选择是制约Biginelli反应的关键问题,传统的催化剂一般为质子酸或路易斯酸,例如HBF4、H3PW12O40、NH2SO3H、InBr3、ZrCl4、Cu(OTf)2、Fe(OTs)3·6H2O、Ce(NO3)3·6H2O等[3]。然而这类催化剂具有一些不可避免的缺点,如反应需要使用易挥发有机溶剂、后处理复杂、无法回收,对环境造成严重污染等。
近年来,人们开始利用高效清洁的多相催化剂如PS-PEG-SO3H[4],胺功能化的纳米二氧化钛[5],金属配合物[6]等。但上述催化剂面临反应时间长、催化剂制备工艺复杂、催化剂易失活等问题,很难实现工业化生产。磺酸类化合物也可作为催化剂催化Biginelli反应,如对甲基苯磺酸[7],磺酸功能化的磁铁矿纳米粒子[8]等,但磺酸催化的反应需在有机溶剂中进行,磺酸不可回收,而复载磺酸的制备过程又较复杂,极大限制了磺酸催化Biginelli反应的应用。
随着社会的发展,人们更渴望追求绿色环保的生活品质,绿色化学受到了越来越多的重视,寻找一种绿色催化剂是至关重要的,一直倍受到世界科学家的广泛重视。
发明内容
本发明的目的是发展一种新型环境友好的反应体系用于4-卤代苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成,该反应体系无需使用溶剂,以DES(ChCl/2PTSA)为催化剂,避免了使用易挥发性有机溶剂,对环境有害的传统催化剂,发明了一种安全、价廉、绿色的制备方法。该体系适用范围广、操作简单、廉价安全、产率较高、对环境友好。
本发明以卤代苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素为底物,DES(ChCl/2PTSA)为催化剂,在无溶剂条件下,于60-75℃搅拌反应30-45min,通过Biginelli反应来合成4-卤代苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。反应通式如下:
其中,DES为对甲基苯磺酸(PTSA)与氯化胆碱(ChCl)制备的深共融溶剂,且该催化剂可重复使用,绿色环保,在回收四次后催化效果基本保持不变。DES的制备方法为:将摩尔比1:2的氯化胆碱和对甲基苯磺酸加入到圆底烧瓶中混合,将混合物在80℃条件下搅拌4h,得透明液体,即为DES催化剂。
所述的卤代苯甲醛优选为氟代苯甲醛、氯代苯甲醛或溴代苯甲醛。
更为具体地,4-卤代苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的合成方法为:
将0.3当量的DES加入到反应容器中,然后加入1当量的卤代苯甲醛,1当量的乙酰乙酸乙酯和1.5当量的尿素,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。
该合成方法,反应后处理简单方便,反应后处理时,直接加水产物析出,重结晶后可获得目标产物,滤液蒸出水,干燥,即可回收催化剂DES。
DES是由一定化学计量比的氢键接受体(如季铵盐,季磷盐等)和氢键给体(如酰胺,羧酸和多元醇等化合物)组合而成的低共熔混合物。DES具有价格低、制备简单、不易挥发、不易燃、易储存、可回收循环使用等诸多优点。
本发明与传统制备4-卤代苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮工艺相比,有如下优点:以价廉易得的DES做催化剂,反应过程中不需要加入其它溶剂,可以有效减少其他有机溶剂和腐蚀性催化剂的使用,反应条件温和,可重复利用,工艺简单,催化活性高,产率高;反应后处理简单方便,绿色环保,是一种价廉、安全、环保的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明,但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明,本发明所采用的实验方法均为常规方法,所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
下述实施例中,催化剂DES优选下述方法制备:
将50mmol(6.98g)氯化胆碱(ChCl)和100mmol(19.02g)对甲基苯磺酸(PTSA)加入到250ml的圆底烧瓶中,将混合物在80℃条件下搅拌4h,得一种透明液体,即DES催化剂。
实施例1
反应方程式:
实验方法:将0.6mmol的催化剂DES,2mmol的4-氟苯甲醛,2mmol的乙酰乙酸乙酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。反应结束后,冷却至室温,加入冰水混合物使产物充分析出,抽滤,经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(4-氟苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,产率91%。
实施例2
反应方程式:
实验方法:将0.6mmol的催化剂DES,2mmol的4-氯苯甲醛,2mmol的乙酰乙酸乙酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。反应结束后,冷却至室温,加入冰水混合物使产物充分析出,抽滤,经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(4-氯苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,产率92%。
实施例3
反应方程式:
实验方法:将0.6mmol的催化剂DES,2mmol的4-溴苯甲醛,2mmol的乙酰乙酸乙酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。反应结束后,冷却至室温,加入冰水混合物使产物充分析出,抽滤,经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(4-溴苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,产率88%。
实施例4
反应方程式:
实验方法:将0.6mmol的催化剂DES,2mmol的3-氯苯甲醛,2mmol的乙酰乙酸乙酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。反应结束后,冷却至室温,加入冰水混合物使产物充分析出,抽滤,经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(3-氯苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,产率80%。
实施例5
反应方程式:
实验方法:将0.6mmol的催化剂DES,2mmol的2-氯苯甲醛,2mmol的乙酰乙酸乙酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。反应结束后,冷却至室温,加入冰水混合物使产物充分析出,抽滤,经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(2-氯苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,产率78%。
实施例6
反应方程式:
实验方法:将0.6mmol的催化剂DES,2mmol的3-溴苯甲醛,2mmol的乙酰乙酸乙酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中,在70℃下,搅拌反应40min后停止反应。反应结束后,冷却至室温,加入冰水混合物使产物充分析出,抽滤,经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(3-溴苯基)-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮,产率92%。
参考文献:
[1]C.O.Kappe,W.M.F.Fabian,M.A.Semones,Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators.A comparison of ab initio,semiempirical and X-ray crystallographic studies[J].Tetrahedron,1997,53,2803-2816.
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[6]J.H.Wang,E.Zhang,G.M.Tang,et al.Novel bipyridinyl oxadiazole-basedmetal coordination complexes:High efficient and green synthesis of3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones through the Biginelli reactions[J].J.Solid StateChem.,2016,241,86-98.
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以上所述,仅为本发明创造较佳的具体实施方式,但本发明创造的保护范围并不局限于此,任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内,根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变,都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。
机译: 药物组合物;治疗或预防病毒感染或与其相关的疾病的方法;复合;一种制备(4e)-4-(羟基亚甲基)-5-氧杂庚烷-1-羧酸叔丁酯和(3e)-3-(羟基亚甲基)-4-氧杂庚烷-1-甲酸叔丁酯的混合物的方法;氰基3-氰基-2-硫代-1,2,5,6,8,9-六氢-1h-吡啶并[2,3-d]氮杂7-羧酸酯与叔丁基混合物的制备方法3-氰基-2-硫代氧杂-1,2,5,7,8,9-六氢-6h-吡啶基[3,2-c]氮杂6-羧酸丁酯;制备3-氨基-7-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[[1,3,4]噻唑-2-基)-酰胺; 3-氨基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-7,10-二氮杂-环庚[f]茚-2-羧酸(5-苯基-[1,3 ,4]噻二唑-2-基)-酰胺;制备3-氨基-6-叔丁氧基羰基-6,7,8,9-四氢-5h-1-硫杂-6,10-二氮杂-环庚七[f]茚的方法
机译: 2-(2,6-二氯苯基)-1-[((1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉- 2(1h)-基]乙酮治疗帕金森氏病
机译: 2-(2,6-二氯苯基)-1-(((1s,3r)-3-(羟甲基)-5-(3-羟基-3-甲基丁基)-1-甲基-3,4-二氢异喹啉- 2(1H)-基]乙酮治疗帕金森氏病