萘酰肼类化合物在制备抗微生物药物中的用途

摘要

本发明涉及一种萘酰肼类化合物在制备抗微生物药物中的用途，萘酰肼类化合物结构如式1所示，其结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及萘酰肼类化合物在制备抗微生物药物中的用途。

背景技术

萘酰肼作为苯环与苯环的稠环，具有大的共轭结构和强的分子内电子转移能力，其特殊的结构使其可以与生物体内的酶和受体等形成氢键，与金属离子配位以及发生疏水作用、π-π堆积、静电作用等。因此，萘酰肼类化合物可发生多种非共价键相互作用，表现出某些特殊的性能，在医药、农药、化学、物理等众多领域显示出宽广的应用前景和巨大的开发价值。

近年来，以萘酰肼环构筑的药物分子呈现出广泛的生物活性，如抗病毒、抗癌、消炎镇痛、抗寄生虫等。由于萘酰肼类化合物具有潜在的宽广应用，吸引和鼓励着无数科研工作者从事萘酰肼类化合物的研发，使得含有萘酰肼结构片段的药物的研究已成为当前医药研发十分活跃的领域之一。因此，如何对萘酰肼类化合物进行结构优化以期获得具有不同于传统药物作用机理的新型萘酰肼类衍生物，这对于本领域技术人员而言依然是一个尚未解决的技术难题。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种萘酰肼类化合物在制备抗微生物药物中的用途，其抗菌和抗真菌活性强。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、萘酰肼类化合物在制备抗微生物药物中的用途，所述萘酰肼类化合物结构如式Ⅰ所示:

R为氟、氯或碘。

优选的，R为2-氟、3-氟或4-氟。

更优选的，R为2-氟或3-氟。

作为本发明优选的方案，所述为微生物细菌或真菌。

作为本发明优选的方案，所述细菌为金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌或变形杆菌中的一种或多种；所述真菌为产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌或假丝酵母菌中的一种或多种。

作为本发明优选的方案：所述药物为片剂、胶囊剂、气雾剂、软膏剂中的任一种。

本发明的有益效果在于：本发明提供的萘酰肼类化合物的药物应用，该化合物结构简单，具有较强的体外抗微生物活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、藤黄微球菌等革兰阳性菌、大肠杆菌、变形杆菌、铜绿假单胞菌、伤寒沙门菌等革兰阴性菌、以及产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌、假丝酵母菌等真菌都表现出很高的抑制活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。

具体实施方式

下面将对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。此外，下面所描述的本发明不同实施方式中所涉及的技术特征只要彼此之间未构成冲突就可以相互结合。

本实施例所述的萘酰肼类化合物，具有式I所示的结构：

R表示氟。

实施例1

萘酰胺化合物I-1的制备，反应式如下所示：

具体步骤如下：向100mL圆底烧瓶中加入1.201g的6-溴-2-(2-氟苄胺基)-1H-苯并异喹-1,3(2H)-二酮II-1、氢氧化钠0.144g和N,N-二甲基甲酰胺40mL，控温80℃进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物用体积比为2:1的二氯甲烷与石油醚的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得0.674g黄色固体状的萘酰胺化合物I-1。

本实施例收率为52％；熔点138-140℃；¹H>3)δppm:5.27(s,2H,CH₂),7.21-7.05(m,4H,2-FPh-3,4,5,6-H),

7.39-7.33(m,2H,naphthalene-7,8-H),7.59-7.50(m,2H,naphthalene-2,3-H),7.88(d,H,J＝4.0Hz,naphthalene-4-H),10.54(s,H,CHO)。

其中，原料6-溴-2-(2-氟苄胺基)-1H-苯并异喹-1,3(2H)-二酮II-1是参照文献方法(Lv J.S.；Peng X.M.；Kishore B.；Zhou C.H.1,2,3-Triazole-derivednaphthalimides as a novel type of potential antimicrobial agents:Synthesis,antimicrobial activity,interaction with calf thymus DNA and human serumalbumin.Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2014,24:308-313)，由2-氨基-6-溴-1H-苯并异喹啉-1,3(2H)-二酮和2-氟苄氯发生N-烷基化反应制得。

实施例2

萘酰胺化合物I-2，反应式如下：

具体步骤如下：

向100mL圆底烧瓶中加入1.195g的6-溴-2-(4-氟苄胺基)-1H-苯并异喹-1,3(2H)-二酮II-2、氢氧化钠0.154g和N,N-二甲基甲酰胺40mL，控温80℃进行反应，薄层色谱跟踪至反应结束，冷却至室温(18～25℃)，减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺，残留物用体积比为2:1的二氯甲烷与石油醚的混合液作为洗脱剂进行硅胶柱层析纯化，干燥，即得0.614g黄色固体状的萘酰胺化合物I-2。

本实施例收率52％；熔点116-118℃；¹H>3)δppm:5.11(s,2H,CH₂),7.12-7.06(m,4H,4-FPh-2,3,5,6-H),7.43-7.40(m,2H,naphthalene-7,8-H),7.61-7.57(m,2H,naphthalene-2,3-H),7.86(d,H,J＝4.0Hz,naphthalene-4-H),9.90(s,H,CHO)。

实施例3

采用符合1993年美国国家委员会制定的临床实验标准(National Committee forClinical Laboratory Standards,NCCLS)的96孔微量稀释法，对实施例1-2制得的萘酰肼化合物进行体外抗微生物活性测试，检测这些化合物对金黄色葡萄球菌、MASR、藤黄微球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌、产朊假丝酵母菌、黄曲霉菌、啤酒酵母菌、白色念珠菌和假丝酵母菌的最低抑菌浓度(MIC)。

具体测试方法为：将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至1024μg/mL，35℃培养24-72小时，将培养板置于振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC值，结果见表1和表2。

表1萘酰肼化合物I-1、I-2的抗细菌活性(MIC，μg/mL)

化合物金黄色葡萄球菌MASR藤黄微球菌枯草杆菌大肠杆菌铜绿假单胞菌变形杆菌I-181641616168I-21632816323216氯霉素1632832323232诺氟沙星1824224

表2萘酰肼化合物I-1、I-2的抗真菌活性(MIC，μg/mL)

化合物产朊假丝酵母菌黄曲霉菌啤酒酵母白色念珠菌假丝酵母菌I-1416844I-2864888氟康唑82561648

从表1可以看出，萘酰肼化合物对所测试细菌均表现出中等的抑制作用，表2示出了萘酰肼化合物对待测真菌均表现出一定的抑制作用，由此说明本发明所述的萘酰肼化合物具有较强的抗微生物活性，能够用于制备抗细菌和/或抗真菌药物。

实施例4

片剂的制备

处方：萘酰肼化合物I-1 100g，淀粉40g，微晶纤维素80g，硬脂酸镁3.0g，羟丙基甲基纤维素E-30(质量分数为40％的溶液)适量，共制成4000片。

制法：配制质量分数为4％的羟丙基甲基纤维素E-30溶液，备用；称取淀粉20g，105℃干燥5小时，得干淀粉，备用；称取淀粉20g和处方量的萘酰肼化合物I-1、微晶纤维素，混匀，粉碎过80目筛，用质量分数为4％的羟丙基甲基纤维素E-30溶液制软材，20目筛制粒，50-60℃干燥至水份约3％，过20目筛整粒，在干颗粒中加入干淀粉20g和处方量的硬脂酸镁，混匀，压片，即得。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3-6片，相当于0.075-0.15g萘酰肼化合物I-1/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

实施6

胶囊剂的制备

处方：萘酰肼化合物I-2 100g，改性淀粉(120目)50g，微晶纤维素(100目)30g，低取代羟丙纤维素(100目)10g，滑石粉(100目)10g，甜味剂5g，橘子香精1g，色素适量，水适量，制成4000粒。

制法：将处方量的萘酰肼化合物I-2微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12-14目筛制粒，40-50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天服用量为3～6粒，相当于0.075-0.15g萘酰肼化合物I-2/60kg体重/天，分3次于饭后服用，服用时饮一满杯水；或遵医嘱。

实施例7

气雾剂的制备

处方：萘酰肼化合物I-1 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。

制法：将萘酰肼化合物I-1、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量。

用法和用量：根据患者的病情及个体差异，建议每天使用3-4次。

实施例8

软膏的制备

处方：萘酰肼化合物I-2 2g，硬脂酸12g，凡士林3g，单甘油酯3g，尼泊金乙酯0.5g，蒸馏水60mL，硼砂1g，氢氧化钾0.5g，山梨酸钾0.3g，甘油0.5g，液体石蜡0.5g，共制成85g。

制法：取处方量的硬脂酸、凡士林、单甘脂和尼泊金乙酯，加热融化，过100目筛，保温80℃，作为油相，备用；取处方量的蒸馏水、硼砂、氢氧化钾、山梨酸钾、甘油和液体石蜡，加热煮沸，作为水相；将水相降温至85℃，在不断搅拌下加入油相，乳化后，再加入处方量的萘酰肼化合物I-2，冷却搅拌，即得。

用法和用量：涂于患处，反复摩擦至皮肤发热，每日2次。

显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。