一种泊马度胺合成工艺的改进方法

摘要

本发明涉及适用于工业化生产的一种高纯度泊马度胺的制备方法，3‑硝基邻苯二甲酸酐与谷氨酸反应得到中间体，在醋酐条件下反应得到中间体，在DMSO条件下氨化反应得到3‑硝基‑N‑（2，6‑二氧代‑3‑哌啶基）邻苯二甲酰亚胺，再经过钯碳氢化得到泊马度胺，此工艺具有收率高、操作简单、环境友好、适合大规模生产等特点，采用低毒溶剂解决了由于溶剂残留造成产品不合格的问题。

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成条件优化的泊马度胺( 式I) 的制备方法。

背景技术

泊马度胺（pomalidomide）是沙利度胺类似物，具有抗肿瘤活性，能够抑制造血肿瘤细胞增生并诱导细胞凋亡。另外，泊马度胺能抑制耐来那度胺的多发性骨髓瘤细胞株增生，能与地塞米松协同诱导肿瘤细胞凋亡，增强T细胞和自然杀伤细胞介导的免疫反应，同时抑制单核细胞产生促炎性细胞因子。泊马度胺是由美国赛尔基因（Celgene）公司研发，2013年2月获得FDA批准上市，用于治疗其它药物（如来那度胺、硼替佐米）无效的多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma）。

泊马度胺（pomalidomide）是继沙利度胺（Thalidomide）、来那度胺（Lenalidomide）后第三个度胺类药物，主要用于对来那度胺、硼替佐米耐药的患者，预计该药在2017年销售额达10亿美元。

路线1：专利CN101253163（EP1907373）中，3-硝基邻苯二甲酸酐与L-谷氨酸在DMF中反应，再经还原，环合制备得到泊马度胺。

路线2：专利WO2012149299A2（同族CN103688176A)，路线短，但3-氨基-2,6-哌啶二酮盐酸盐目前市场产量较小，价格较贵。

路线3：专利US2007004920，3-硝基邻苯二甲酰亚胺与氯甲酸乙酯反应，与谷氨酰胺丁酯缩合，最后经水解、还原和分子内缩合成环，得到产品。此路线较长，且3-硝基邻苯二甲酰亚胺制造成本比3-硝基邻苯二甲酸酐高。

路线4：专利CN101253163（EP1907373）中报道3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐与3-氨基戊二酰亚胺盐酸盐缩合，收率84%，3-氨基邻苯二甲酸盐酸盐市场供应较少，且两个原料活性基团较多，发生的副反应几率较大。

路线5 （3-硝基邻苯二甲酰亚胺）-甲酸乙酯与5-氨基甲酰基-4-氨基-戊酸丁酯缩合再经水解、还原、分子内缩合得到泊马度胺。

以上方法都存在中间体难得，成本高，质量差等特点。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种更适合于工业化生产的泊马度胺的新合成工艺。发明人通过对泊马度胺合成工艺进行深入研究，提供了一种简单有效地泊马度胺合成工艺改进方法。本改进工艺克服了现有技术中收率低、工艺路线长、环境污染大的缺点，同时解决了精制工艺中溶剂残留的难题。

本发明通过以下技术方案来实现：

1.采用3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酸为原料，通过缩合、环化、氨化、氢化合成泊马度胺粗品，然后精制得到泊马度胺成品，本发明的合成路线如下所示。

2. 一种泊马度胺合成工艺的改进方法，包括以下方面内容：

采用3-硝基邻苯二甲酸酐和谷氨酸为原料，通过缩合、环化、氨化直接合成3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺；

缩合其特征在于缩合时采用溶剂为吡啶、4-甲基吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等碱性溶剂，其中N,N-二甲基甲酰胺效果最佳；

氨化其特征在于高温下150-250℃，通入氨气，0.2Mp，氨化3-5h；

3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺在DMSO中析晶溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醚。

3.上述3-硝基-N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）邻苯二甲酰亚胺在1,4-二氧六环甲醇混合溶剂中，氢化经精制得到泊马度胺；

氢化特征溶剂体积比1:0.5-1:10,温度15-50℃，氢气压力0.2-0.4Mp，10%钯碳条件下氢化；

DMSO、乙腈、乙酸乙酯、DMF、乙醇、甲醇、异丙醚、丙酮以及其混合溶剂精制。

具体实施例方式

实施实例1

将N,N-二甲基甲酰胺（50kg）抽入反应釜中，在搅拌下投入谷氨酸（32kg），3-硝基邻苯二甲酸酐（40kg），然后加热，在95-100℃反应3小时，然后减压蒸出N,N-二甲基甲酰胺，冷却加入乙酸酐（50kg），加热至100-110℃反应1小时，减压蒸除过量酸酐，加入DMSO（400L），将反应加热至200℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，冷却至室温加入甲醇（800L），析晶离心，干燥即得3-硝基泊马度胺（62.76kg），收率71%。纯度99.99%.

3-硝基泊马度胺（30kg）溶解于1,4-二氧六环甲醇=300L300L中，加入10%钯碳，35℃，0.4M，氢化至反应完成，压滤，减压浓缩干，加入DMF（300L）溶解，异丙醚（600L）析晶，离心得到黄色产品，再使用乙醇重结晶，得到高纯度的泊马度胺，HPLC：99.84%。

实施实例2

将吡啶（50kg）抽入反应釜中，在搅拌下投入谷氨酸（32kg），3-硝基邻苯二甲酸酐（40kg），然后加热，在95-100℃反应5小时，然后减压蒸出吡啶，冷却加入乙酸酐（50kg），加热至100-110℃反应2小时，减压蒸除过量酸酐，加入DMSO（400L），将反应加热至180℃，在搅拌下慢慢通入氨气，反应完后，冷却至室温加入乙醇（800L）析晶离心，干燥即得3-硝基泊马度胺（62.76kg），收率71%，纯度99.2%.

3-硝基泊马度胺（30kg）溶解于1,4-二氧六环甲醇=150L150L中，加入10%钯碳，35℃，0.4Mp，氢化至反应完成，压滤，减压浓缩干，加入DMF（300L）溶解，异丙醚（600L）析晶，离心得到黄色产品，再使用乙醇重结晶，得到高纯度的泊马度胺99.9%。