一种2,2‑二氟‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑甲醛的合成方法

摘要

本发明提供了一种2,2‑二氟‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑甲醛的合成方法，包括以下步骤：将3‑甲氧基‑2‑羟基苯甲醛和碱加入到质子性溶剂中，再滴加双氧水，进行水解反应；反应完全，后处理，得到2,3‑二羟基苯甲醛；将2,3‑二羟基苯甲醛和碱的水溶液加入到非质子性溶剂中，然后加入二氟二氯甲烷进行反应；反应完全，后处理，得到所述2,2‑二氟‑1,3‑苯并二恶茂‑4‑甲醛。上述合成方法，仅通过两步化学反应，即可由起始原料3‑甲氧基‑2‑羟基苯甲醛制得目标产物，该合成方法的反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，收率较高，有利于大规模工业化生产，能够为咯菌腈的后续顺利合成奠定了基础，因此，该合成方法具有良好的应用前景与市场潜力。

说明书

技术领域

本发明涉及一种化学农药中间体的合成方法，具体涉及一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法。

背景技术

咯菌腈是一种高效、安全的新型内吸性杀菌剂农药，是目前全球销量最大的种子处理剂之一，具有广阔的市场前景。2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛是杀虫剂咯菌腈的关键中间体，其分子式为：C₈H₄F₂O₃，CAS号：119895-68-0，英文名称：2,2-Difluorobenzodioxole-4-carboxaldehyde。化学结构式如下：

现有报道的2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法，大多存在以下技术问题：合成路线长，合成步骤较多，反应条件苛刻，收率低，原料价格昂贵等。如专利CN101851225，以邻甲酚为起始原料，经邻位定向甲酰化得到3-甲基水杨醛，3-甲基水杨醛经达金反应转化为3-甲基邻苯二酚，然后不经分离提纯直接与二氯甲烷或二溴甲烷反应生成4-甲基苯并二恶茂，再经氯化、氟代、氧化三步反应生成目标产物，收率43％；然而，该合成过程中需使用供应较长且价格较高的三氟化氢三乙胺，因此，用于大规模工业化生产具有一定难度。

又如，刘少春等人(农药，2011，5(50)，329-331)报道了一种合成方法，包括：以邻甲酚为起始原料制备3-甲基苯邻二酚，再经醚化、氯化、氟交换反应，水解得2,2-二氟苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-4-甲醛，综合收率35.1％，因此，显然存在收率太低技术问题。此外，李超等人(现代农药，2009，8(3)，19-21)报道了以邻香兰醛为原料，经水解、环合、氯代、氟氯交换再水解得2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的方法，然而，该方法合成路线长，合成步骤过多，工艺流畅性低，因此，同样不适于大规模工业化生产。

由此可见，研发出一种高效可行且适合于工业化生产的咯菌腈关键中间体——2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法，具有重大的科研意义和经济效益。

发明内容

为了有利于提供一种利于工业化生产的咯菌腈的合成工艺路线，发明人通过逆合成分析法发现了待合成的若干中间体分子；并且，发明人选定2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛这一关键中间体作为目标产物，设计并完成了该关键中间体的合成。

因此，本发明提供了一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法，其合成路线为：

优选地，上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法具体包括以下步骤：

S1：将3-甲氧基-2-羟基苯甲醛和碱加入到质子性溶剂中，再滴加双氧水，进行水解反应；反应完全，后处理，得到2,3-二羟基苯甲醛；

S2：将2,3-二羟基苯甲醛和碱的水溶液加入到非质子性溶剂中，然后加入二氟二氯甲烷进行反应；反应完全，后处理，得到所述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的碱为无机碱，且各自独立地选自以下任一种：碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的酸式碳酸盐。

更进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的碱为无机碱，且各自独立地选自以下任一种：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，S1和S2中所述的碱为有机碱，且各自独立地选自以下任一种：吡啶、N-甲基吗啉、氨基钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，所述质子性溶剂选自以下任一种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，所述非质子性溶剂选自以下任一种：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二恶烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙醚、乙腈、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、甲基环己烷、正己烷、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法的S1中，3-甲氧基-2-羟基苯甲醛：碱：双氧水：质子性溶剂的质量比为1:0.1-1.5:0.2-1.5:2-10。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法的S1中，反应温度为20～150℃，反应时间为2～24小时。在此基础上，更进一步优选的反应温度为40～100℃，更进一步优选的反应时间为4～20小时。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，S1中所述的后处理包括：停止加热，加酸调节pH＝1～3，加入有机溶剂萃取，分出水相，蒸馏有机相，收集115～120℃/15mmHg的馏分。

更进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，所述有机溶剂的质量为3-甲氧基-2-羟基苯甲醛质量的2～15倍。在此基础上，最优选地，所述有机溶剂的质量为3-甲氧基-2-羟基苯甲醛质量的3～10倍。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法的S2中，2,3-二羟基苯甲醛：碱：二氟二氯甲烷：非质子性溶剂的质量比为1:0.1-1.5:1-10:2-10。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法的S2中，反应温度为-10～100℃，反应时间为2～20小时。在此基础上，更进一步优选的反应温度为0～80℃，更进一步优选的反应时间为4～10小时。

进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，S2中所述的后处理包括：停止加热，抽滤除去固体，蒸馏液体，收集120℃/10mmHg以下的馏分，馏出液中加入水，再加入有机溶剂萃取，分出水相，有机相脱溶。

更进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，2,3-二羟基苯甲醛：水：有机溶剂的质量比为1:1-5:2-8。

更进一步优选地，在上述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法中，所述有机溶剂选自以下任一种：四氯化碳、甲苯、甲基环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷，二氯乙烷、石油醚。此外，所述有机溶剂最优选为二氯甲烷或二氯乙烷。

值得说明的是，本发明所提供的技术方案采用的起始原料3-甲氧基-2-羟基苯甲醛，以及随后所使用的氟化试剂二氟二氯甲烷，均廉价易得；整体合成路线短，仅有两步反应，避免了有毒气体的使用，安全低风险，同时操作容易、后处理简单、设备利用率高；另外，所述方法反应过程中使用的溶剂均可通过常规蒸馏方式回收再利用，因而大大降低了生产成本，也显著降低了废水量。最重要的是，通过多次试验验证发现，本发明所述合成方法制得的2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛，平均收率高达75％。

综上所述，本发明所提供的2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法，仅通过两步化学反应，即可由起始原料3-甲氧基-2-羟基苯甲醛制得目标产物，该合成方法的反应条件温和，步骤简单，成本低廉，环境友好，收率较高，有利于大规模工业化生产，能够为咯菌腈的后续顺利合成奠定了基础，因此，该合成方法具有良好的应用前景与市场潜力。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施方式。

一种2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法，其合成路线为：

在一个优选实施例中，上述合成方法包括以下步骤：

S1：将3-甲氧基-2-羟基苯甲醛和碱加入到质子性溶剂中，再滴加双氧水，进行水解反应；反应完全，后处理，得到2,3-二羟基苯甲醛；

S2：将2,3-二羟基苯甲醛和碱的水溶液加入到非质子性溶剂中，然后加入二氟二氯甲烷进行反应；反应完全，后处理，得到所述2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛。

在一个进一步优选的实施例中，S1和S2中所述的碱为无机碱，且各自独立地选自以下任一种：碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的酸式碳酸盐。

在一个更进一步优选的实施例中，S1和S2中所述的碱为无机碱，且各自独立地选自以下任一种：氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠。

在一个进一步优选的实施例中，S1和S2中所述的碱为有机碱，且各自独立地选自以下任一种：吡啶、N-甲基吗啉、氨基钠、三乙胺、甲醇钠、乙醇钾、叔丁醇钾、叔丁醇钠、二异丙基胺基锂、六甲基二硅胺基锂。

在一个进一步优选的实施例中，所述质子性溶剂选自以下任一种：甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、水。

在一个进一步优选的实施例中，所述非质子性溶剂选自以下任一种：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二恶烷、六甲基磷酰胺、丙酮、乙醚、乙腈、四氯化碳、二硫化碳、苯、甲苯、甲基环己烷、正己烷、环己烷、氯仿、四氢呋喃、乙酸乙酯、二氯甲烷、二氯乙烷。

在一个进一步优选的实施例中，在S1中，3-甲氧基-2-羟基苯甲醛：碱：双氧水：质子性溶剂的质量比为1:0.1-1.5:0.2-1.5:2-10。

在一个进一步优选的实施例中，在S1中，反应温度为20～150℃，反应时间为2～24小时。

在一个进一步优选的实施例中，S1中所述的后处理包括：停止加热，加酸调节pH＝1～3，加入有机溶剂萃取，分出水相，蒸馏有机相，收集115～120℃/15mmHg的馏分。

在一个更进一步优选的实施例中，所述有机溶剂的质量为3-甲氧基-2-羟基苯甲醛质量的2～15倍。

在一个进一步优选的实施例中，在S2中，2,3-二羟基苯甲醛：碱：二氟二氯甲烷：非质子性溶剂的质量比为1:0.1-1.5:1-10:2-10。

在一个进一步优选的实施例中，在S2中，反应温度为-10～100℃，反应时间为2～20小时。

在一个进一步优选的实施例中，S2中所述的后处理包括：停止加热，抽滤除去固体，蒸馏液体，收集120℃/10mmHg以下的馏分，馏出液中加入水，再加入有机溶剂萃取，分出水相，有机相脱溶。

在一个更进一步优选的实施例中，2,3-二羟基苯甲醛：水：有机溶剂的质量比为1:1-5:2-8。

在一个更进一步优选的实施例中，所述有机溶剂选自以下任一种：四氯化碳、甲苯、甲基环己烷、己烷、氯仿、乙酸乙酯、二氯甲烷，二氯乙烷、石油醚。

下面以具体实施例进一步详细说明本发明所述的2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛的合成方法，其中，所使用的原料或试剂如无特别说明均能从公开商业途径获得，所述步骤如无特别说明则均为常规处理操作。

实施例1 2,3-二羟基苯甲醛的合成

在2L的四口烧瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羟基苯甲醛，然后在0.5h内滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h内滴加配制成的10％的940ml(3.5eq)的H₂O₂，滴加时控制温度不超过50℃，滴完后加热到60℃，保温回流18h。反应完毕后加入10％的盐酸酸化到pH＝1～2,静置，用二氯甲烷萃取，分出下层有机相，脱溶除去二氯甲烷，蒸馏收集115～120℃/15mmHg的馏分，冷却后得到84.2g淡黄色固体，即2,3-二羟基苯甲醛，收率为85％，mp＝104-105℃。

实施例2 2,3-二羟基苯甲醛的合成

在2L的四口烧瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羟基苯甲醛，然后在0.5h内滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h内滴加配制成的10％的671ml(2.5eq)的H₂O₂，滴加时控制温度不超过50℃，滴完后加热到60℃，保温回流18h。反应完毕后加入10％的盐酸酸化到pH＝1～2,静置，用二氯甲烷萃取，分出下层有机相，脱溶除去二氯甲烷，蒸馏收集115～120℃/15mmHg的馏分，冷却后得到66.3g淡黄色固体，即2,3-二羟基苯甲醛，收率为67％，mp＝104-105℃。

实施例3 2,3-二羟基苯甲醛的合成

在2L的四口烧瓶中加入121.0g(0.80mol)(1.0eq)3-甲氧基-2-羟基苯甲醛，然后在0.5h内滴入25％的NaOH水溶液128g(0.80mol)(1.0eq)，然后在6h内滴加配制成的10％的1074ml(4.0eq)的H₂O₂，滴加时控制温度不超过50℃，滴完后加热到80℃，保温回流20h。反应完毕后加入10％的盐酸酸化到pH＝1～2,静置，用二氯甲烷萃取，分出下层有机相，脱溶除去二氯甲烷，蒸馏收集115～120℃/15mmHg的馏分，冷却后得到81.2g淡黄色固体，即2,3-二羟基苯甲醛，收率为82％，mp＝104-105℃。

实施例4目标产物的合成

将138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羟基苯甲醛和40％NaOH水溶液200g(2.0mol)(2.0eq)加入到1L压力反应釜中，加入330ml二甲基亚砜，导入363g(3.0mol)(3.0eq)二氟二氯甲烷。升温至60℃保温反应5h，反应完毕后，抽滤除去固体，液体减压蒸馏，收集120℃/10mmHg以下的馏分，馏出液中加入约300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有机相脱溶除去二氯甲烷，得淡黄色液体168.6g，即2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛，含量97.1％，收率为88％。¹HNMR(500MHz，CDCl₃)，δ7.2～7.6(m，3H)，10.2(s，H)。MS-EI(m/z，％)：186(M+)，185(96)，119(35)，91(14)。

实施例5目标产物的合成

将138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羟基苯甲醛和40％NaOH水溶液200g(2.0mol)(2.0eq)加入到1L压力反应釜中，加入330ml甲苯，导入182g(1.5mol)(1.0eq)二氟二氯甲烷。升温至80℃保温反应5h，反应完毕后，抽滤除去固体，液体减压蒸馏，收集120℃/10mmHg以下的馏分，馏出液中加入300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有机相脱溶除去二氯甲烷，得淡黄色液体119.0g，即2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛，含量96.4％，收率为62％。

实施例6目标产物的合成

将138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羟基苯甲醛和40％NaOH水溶液的400g(4.0mol)(2.0eq)加入到1L压力反应釜中，加入330ml乙腈，通入363g(3.0mol)(3.0eq)二氟二氯甲烷液体。升温至60℃保温反应8h，反应完毕后，抽滤除去固体，液体减压蒸馏，收集120℃/10mmHg以下的馏分，馏出液中加入300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有机相脱溶除去二氯甲烷，得淡黄色液体142.5g，即2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛，含量96.6％，收率为74％。

实施例7目标产物的合成

将138g(1.0mol)(1.0eq)的2,3-二羟基苯甲醛和40％NaOH水溶液的300g(3.0mol)(3.0eq)加入到1L压力反应釜中，加入330ml二甲基亚砜，通入484g(4.0mol)(4.0eq)二氟二氯甲烷液体。升温至60℃保温反应8h，反应完毕后，抽滤除去固体，液体减压蒸馏，收集120℃/10mmHg以下的馏分，馏出液中加入约300ml的水，之后用二氯甲烷萃取，分出水相，有机相脱溶除去二氯甲烷，得淡黄色液体155.3g，即2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-4-甲醛，含量97.0％，收率为81％。

以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。